[發明專利]一種c-Met激酶抑制劑

在審

• 申請號: 202010160921.X
• 申請日: 2020-03-10
• 公開（公告）號: CN113372267A
• 公開（公告）日: 2021-09-10
• 發明（設計）人: 張貴民;張君香;白文欽;劉忠
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07D215/22
• 分類號: C07D215/22;C07D215/233;C07D401/12;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/4709;A61K31/496;A61K31/47
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本發明提供了一種結構新穎的式(I)磺酰脒類化合物及其制備方法與應用。該磺酰脒類化合物為式(I)所示的化合物，或其多晶型物、前藥、溶劑化物、水合物、共晶體、藥學可接受的鹽等。本發明提供的磺酰脒類化合物對多種癌細胞都具有較好的增殖抑制作用，具有較低的腫瘤細胞抑制濃度，化合物活性顯著提升，并且對腫瘤細胞具有較好的選擇性，有望成為靶向c?Met激酶的特效抗腫瘤藥物。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，特別涉及一種c-Met激酶抑制劑。

背景技術

c-Met或稱HGFR，是一種由c-Met原癌基因編碼的蛋白產物，是一類具有高度親和性的受體酪氨酸激酶，是唯一一個己知的肝細胞生長因子(HGF)高親和力的受體。HGF/c-Met信號通路的激活對于細胞的增殖、運動、遷移和存活具有十分重要的作用。但是在眾多常見惡性腫瘤中，c-Met和HGF異常高表達，造成HGF/c-Met信號通路異常活化，這與腫瘤細胞的增殖、轉移、侵襲、抗凋亡和腫瘤血管新生有著密不可分的聯系。因此，c-Met激酶及其相關信號通路已經成為抗腫瘤藥物研究的一個重要靶點。現在許多c-Met激酶抑制劑中，尤以靶向小分子抑制劑的研究最為突出。構效關系表明，該類抑制劑主要由三部分組成，即易于同c-Met激酶形成氫鍵的骨架，可延伸到疏水囊中的芳基片段以及中間橋鏈部分，并且其中間橋鏈部分對其活性的影響尤為顯著。然而，隨著c-Met激酶抑制劑的大量使用，機體內腫瘤細胞產生繼發性的基因突變或亞克隆選擇，造成含有新突變基因的耐藥性腫瘤細胞的產生和擴增，最終導致該類藥物耐藥性的產生。因此，急需研究并開發具有新型結構的c-Met激酶抑制劑，以尋找解決藥物耐藥的治療方法。

磺酰脒片段是一種重要的藥效團，能與藥物靶標形成氫鍵相互作用，被廣泛應用于抗癌藥物的設計中。基于該片段在抗腫瘤藥物設計中的應用，本研究試將磺酰脒片段作為c-Met抑制劑的中間橋鏈部分，以期得到具有較好抗腫瘤活性的先導化合物。

以下化合物為一部分已報道的化合物：

發明內容

鑒于現有技術的不足，本申請一方面提供一種c-Met激酶抑制劑。

具體而言，本發明提供了一種由通式I表示的化合物或其多晶型物、前藥、溶劑化物、水合物、共晶體、藥學可接受的鹽：

其中，

R₁是C_1-6的烷基、C_3-6的環烷基、C_3-6的雜環烷基、芳基、氮雜芳基，所述的芳基和氮雜芳基可任選被以下基團取代：烷氧基、鹵素、烷基、鹵代烷基,所述的C_3-6的雜環烷基中的雜元素為O、N、S；

R₂是芳基、氮雜芳基、C_3-6的環烷基、C_3-6的雜環烷基，所述的芳基和氮雜芳基可任選被以下基團取代：烷氧基、鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基，所述的C_3-6的雜環烷基中的雜元素為O、N、S；