[發(fā)明專利]利拉利汀中間體2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010157569.4
• 申請日: 2020-03-09
• 公開（公告）號: CN111187223B
• 公開（公告）日: 2022-02-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張少平;李培申;漆定超;于淑玲;張月成
• 申請（專利權(quán)）人: 滄州那瑞化學(xué)科技有限公司
• 主分類號: C07D239/74
• 分類號: C07D239/74
• 代理公司: 石家莊國為知識產(chǎn)權(quán)事務(wù)所 13120
• 代理人: 張沙沙

本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體公開一種拉利汀中間體2?氯甲基?4?甲基喹唑啉的合成方法。所述拉利汀中間體2?氯甲基?4?甲基喹唑啉的合成方法為：以鄰氨基苯乙酮和氯乙腈為反應(yīng)原料、酸性離子液體為催化劑、1,4?二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑，在酸性條件下經(jīng)催化關(guān)環(huán)反應(yīng)合成2?氯甲基?4?甲基喹唑啉。本發(fā)明原料來源廣泛、成本低，安全性高，反應(yīng)過程易于控制，反應(yīng)條件要求低，反應(yīng)產(chǎn)物的收率和純度高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種利拉利汀中間體2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法。

背景技術(shù)

利拉利汀(linagliptin)是德國勃林格殷格翰制藥開發(fā)的新型降糖藥，于2011年獲美國FDA批準(zhǔn)上市，其降血糖作用非常顯著，且具有不影響體重和不增加低血糖風(fēng)險的優(yōu)勢。

2-氯甲基-4-甲基喹唑啉是合成利拉利汀的重要中間體，目前，已公開報道的合成工藝有以下三種：1)以鄰氨基苯乙酮和鹽酸羥胺為起始原料經(jīng)縮合反應(yīng)得到1-(2-氨基苯基)-1-乙酮肟，1-(2-氨基苯基)-1-乙酮肟再與氯乙酰氯反應(yīng)環(huán)合得到2-氯甲基-4-甲基喹唑啉-3-氧化物，最后經(jīng)三氯化磷還原得最終產(chǎn)品2-氯甲基-4-甲基喹唑啉；2)以5-甲基-1H-苯并[E][1,4]二氮雜卓-2(3H)-酮為初始原料與三氯氧磷反應(yīng)制得2-氯甲基-4-甲基喹唑啉；3)以鄰氨基苯乙酮和氯乙腈為起始原料，采用氯化氫催化關(guān)環(huán)的方法合成2-氯甲基-4-甲基喹唑啉。其中前兩種合成方法中都用到劇毒品(三氯化磷和三氯氧磷)，不利用安全生產(chǎn)，且原料昂貴，合成產(chǎn)物收率低，第三種合成方法合成路線短，收率較高，但是其需要使用大量的氯化氫氣體參與反應(yīng)，不利于安全生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有利拉利汀中間體2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法中，使用的原料存在劇毒品，不利于安全生產(chǎn)，以及合成原料昂貴、合成線路復(fù)雜的問題，本發(fā)明提供一種利拉利汀中間體2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法。

為達到上述發(fā)明目的，本發(fā)明實施例采用了如下的技術(shù)方案：

一種利拉利汀中間體2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，以鄰氨基苯乙酮和氯乙腈為反應(yīng)原料、酸性離子液體為催化劑、1,4-二氧六環(huán)為反應(yīng)溶劑，在酸性條件下經(jīng)催化關(guān)環(huán)反應(yīng)合成2-氯甲基-4-甲基喹唑啉。其反應(yīng)過程如下：

相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供的利拉利汀中間體2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成方法，以鄰氨基苯乙酮和氯乙腈為反應(yīng)原料在溶劑1,4-二氧六環(huán)溶劑，通過酸性離子液體的催化作用，可一步反應(yīng)生成2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，原料來源廣泛、成本低，且整個反應(yīng)過程不涉及有毒物質(zhì)的加入和產(chǎn)生，安全性高，反應(yīng)過程易于控制，反應(yīng)條件要求低，且上述反應(yīng)溶劑和催化劑的選擇可保證反應(yīng)過程的選擇性，提高反應(yīng)效率，使最終得到的反應(yīng)產(chǎn)物的收率和純度較高，大大降低2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成成本。

優(yōu)選的，所述鄰氨基苯乙酮和氯乙腈的摩爾比為1:1-1.2。

優(yōu)選的，所述酸性離子液體為N-甲基-3-磺丙基咪唑氯鹽、N-甲基-3-磺丙基咪唑硫酸氫鹽和N-甲基-3-磺丙基咪唑六氟磷酸鹽中的一種。

上述酸性離子液體的選擇，可以進一步提高反應(yīng)效率，增加產(chǎn)物收率。

優(yōu)選的，所述酸性離子液體的加入量為鄰氨基苯乙酮質(zhì)量的2.5-3.5％。

優(yōu)選的，所述1,4-二氧六環(huán)的加入量為鄰氨基苯乙酮質(zhì)量的40-50％。

優(yōu)選的，所述反應(yīng)的溫度為5-10℃。

優(yōu)選的，所述酸性條件是通過向反應(yīng)體系中滴加無機酸溶液來維持的。

優(yōu)選的，所述無機酸溶液為25-35wt％的鹽酸，所述鹽酸滴加完成后繼續(xù)反應(yīng)15-20h。