[發明專利]一種光熱/氧化還原雙響應的殼聚糖載藥復合微球及其制備方法

有效

• 申請號: 202010156288.7
• 申請日: 2020-03-09
• 公開（公告）號: CN111317818B
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發明（設計）人: 王芳;李佳芮;胡勝;黃可欣
• 申請（專利權）人: 南京林業大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K47/61;A61K47/69;A61K9/50;A61K47/34;A61K45/06;A61K47/36;A61P35/00
• 代理公司: 南京鐘山專利代理有限公司 32252
• 代理人: 王磊

本發明公開了一種光熱/氧化還原雙響應的殼聚糖載藥復合微球及其制備方法，首先用殼聚糖包裹聚吡咯納米粒子和抗腫瘤藥物5?氟尿嘧啶形成納米微球，再通過靜電作用將羧甲基纖維素吸附在外層，最后用二硫化合物進行交聯形成復合載藥微球。本發明所制備的載藥體系進入血液循環后，在腫瘤組織高濃度谷胱甘肽刺激下，還原響應釋放抗癌藥物，發揮抗癌作用。同時，制得的納米藥物遞送體系不僅具備近紅外光熱照射下的熱療作用，而且可以控釋藥物的熱響應，達到聯合治療的目的。

技術領域

本發明屬于藥物載體制備的技術領域，涉及一種光熱和氧化還原相應的殼聚糖復合藥物遞送系統。具體涉及包裹近紅外光響應的聚吡咯納米粒子和二硫鍵交聯的殼聚糖復合載藥微球的制備方法。

背景技術

盡管許多研究者都在積極解決癌癥治療問題，但由于腫瘤發生和進展的復雜性和多樣性，仍然面臨巨大的挑戰。化療作為臨床應用最普遍的治療方法之一，在抑制腫瘤增殖、延長患者生命方面取得了很大進展。然而，傳統的化療藥物往往受限于腫瘤部位的特異性和選擇性，可能導致全身毒性和嚴重的不良反應。納米載體介導的響應型藥物釋放系統通過可控的藥物釋放實現精確釋藥，由此引發很多關注。研究者們已經研究出大量對物理化學刺激(如溫度、氧化還原和pH)或生化刺激(如酶、細胞因子和葡萄糖)敏感的刺激反應藥物傳遞系統，從而提高抗腫瘤的效率。此外，單純的化療存在多藥耐藥性(MDR)的問題,近紅外(NIR)光可以聚焦在特定區域上且易于操作，并且由于其對皮膚和組織的最小吸收，可以無創地滲透到相當深的組織中。光熱療法由此在癌癥治療中引起了人們的關注。

光熱療法與化學療法在治療效果上可以互相促進，光熱響應釋放出的熱量有利于促進藥物的釋放，而化學療法中載藥微球能夠彌補光熱治療中因為不連續的腫瘤細胞及對腫瘤組織治療效果不佳等缺點，故雙療法的治療效果要優于單純的光熱治療和化學治療。本發明用生物相容性有機化合物聚吡咯(PPy)作為光熱劑，將其與抗腫瘤藥物共同包裹于殼聚糖納米微球中，進一步地，在其外面包裹二硫化合物交聯的纖維素層，使制備的復合載藥微球具有對腫瘤微環境的氧化還原響應性，該復合載藥微球在抗腫瘤方面具有潛在的應用價值。

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有光熱和氧化還原雙響應性的殼聚糖復合載藥微球及其制備方法，具體地是一種包載聚吡咯納米顆粒和二硫化合物作為交聯劑的殼聚糖/羧甲基纖維素復合載藥微球的制備方法及制備得到的微球制劑。微球在光照或谷胱甘肽作用下具有加速釋放藥物的能力，達到控制藥物釋放量、協同滅殺腫瘤細胞的目的。

本發明的技術方案如下：

一種光熱/氧化還原雙響應的殼聚糖載藥復合微球及其準備方法，主要包括以下步驟：

1)聚吡咯PPy納米顆粒的制備：

在80mL蒸餾水中加入100mg十二烷基硫酸鈉和500mg吡咯單體，攪拌至溶解后冰浴30min。逐滴加入0.2mol/L的過硫酸銨溶液2mL，冰浴攪拌3h。攪拌結束后，將得到黑色混合液置于截留分子量為Mw8000-14000的透析袋中透析48h。將透析得到的黑色混合液置于-70℃下冷凍干燥24h，得到黑色固體產物為PPy納米顆粒。

2)包載PPy的殼聚糖載藥微球的制備：

0.1g-0.3g殼聚糖與1％醋酸HAC和10mg/mL抗癌藥物5-Fu溶液攪拌至溶解，1mg-8mg PPy納米顆粒超聲分散于殼聚糖溶液中，加1-2滴吐溫-80，超聲乳化3min。將50μL-150μL戊二醛加入到24mL液體石蠟中，再加入2-3滴司班-80，超聲乳化3min制成乳劑。再將乳劑逐滴加入到殼聚糖溶液中攪拌40min后升溫至40℃，最后滴入25μL-50μL戊二醛反應2h得到包載PPy的殼聚糖載藥微球。

3)包載PPy的殼聚糖/羧甲基纖維素復合載藥微球的制備：