[發(fā)明專利]由促組胺釋放物與抑制性化合物構(gòu)成的組合物

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010153948.6
• 申請日: 2020-03-07
• 公開（公告）號: CN111110854A
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 向飛;凌云;韋文團;何沐
• 申請（專利權(quán)）人: 黃泳華
• 主分類號: A61K47/22
• 分類號: A61K47/22;A61K47/26;A61K47/10;A61K47/36;A61K47/38;A61K47/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種由促組胺釋放物與抑制性成分構(gòu)成的組合物，其特征在于，所述促組胺釋放物是選自水溶性無機鹽、多元醇、聚維酮類聚合物、聚山梨酯類聚合物、泊洛沙姆類聚合物、聚乙二醇類聚合物、淀粉及其衍生物中與纖維素類衍生物的一種，各類促組胺釋放物的具體定義見說明書；所述抑制性成分是選自根據(jù)說明書所定義的化合物中的一種或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明所提供的組合物能顯著降低各促組胺釋放物促進組胺釋放的作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種由促組胺釋放物與抑制性化合物所構(gòu)成的組合物。

背景技術(shù)

以甘露醇為代表的多元醇類化合物是固體制劑中常用的一類稀釋劑，具有良好的安全性。然而，Peachell PT等人的研究(Br J Radiol.1998Jan；71(841):24-30.)證實高滲狀態(tài)下的甘露醇可促進人肺肥大細胞(HLMC)與嗜堿性粒細胞內(nèi)組胺的釋放，因此在某些特殊情況下，HMLC或嗜堿性粒細胞內(nèi)甘露醇等多元醇類化合物的過度蓄積形成高滲狀態(tài)則可增長用藥者因組胺釋放而發(fā)生過敏反應(yīng)的風險。

Peachell PT等人的研究(Br J Radiol.1998Jan；71(841):24-30.)同時指出，高滲的本質(zhì)是導(dǎo)致甘露醇在受試濃度下促進HLMC與嗜堿性粒細胞釋放組胺的根本原因，而且有試驗證實高滲鹽水也能促進組胺的釋放，比如Friedman M,Vidyasagar R,JosephN.Laryngoscope.2006Jun；116(6):878-82。

聚維酮是固體制劑中常用的一種輔料，整體上具有良好的安全性，然而其偶發(fā)的免疫原性仍然是影響聚維酮安全性的一個因素，由聚維酮所致的過敏反應(yīng)病例屢次見諸報道。比如，Yoshida K等人(Int Arch Allergy Immunol.2008；146(2):169-73.)在報道了一例由聚維酮碘中聚維酮所致過敏反應(yīng)的同時還證實，當有自體血清存在時，聚維酮會刺激組胺的釋放。更早的，Nicholls PJ的研究(Br J Ind Med.1976May；33(2):127-9.)證實，聚維酮能促進離體肺組織內(nèi)組胺的釋放。Morgan SJ等人的研究(Toxicol Pathol.2017Jan；45(1):84-89)實證，交聯(lián)聚維酮皮下注射也會產(chǎn)生類似的不良反應(yīng)。

聚山梨酯類聚合物是固體與液體制劑中常用的一類輔料，然而該類輔料的促組胺釋放作用卻對其安全性構(gòu)成了負面的影響。早些年的Masini E等人(AgentsActions.1985Sep；16(6):470-7.)用體外與體內(nèi)試驗證實了聚山梨酯80的這一作用，而楊慧萍等人(藥物評價研究,2019(03):472-478.)與郭玉等人(中國醫(yī)院藥學雜志,2008(19):1676-1679.)的研究則均證實聚山梨酯80通過導(dǎo)致肥大細胞脫顆粒而促進后者的組胺釋放。

羧甲基淀粉鈉是固體制劑中常用的一類輔料，也是常用的血漿替代品。Celik I等人的研究(Inflamm Res.2003Oct；52(10):408-16.)證實羥乙基淀粉具有促組胺釋放的作用。鑒于羧甲基淀粉鈉以及常用的其他淀粉類輔料的聚合物本質(zhì)，本發(fā)明人考察了常用淀粉類輔料的促組胺釋放作用，均得到了陽性的結(jié)果。

泊洛沙姆也是常用的一類聚合物類輔料，Carbonell A等人(Anaphylaxis Due toPoloxamer 238.)報道了一例泊洛沙姆238所致的過敏反應(yīng)，而且采用所述病例的嗜堿性粒細胞進行的試驗結(jié)果證實了促組胺釋放作用的存在。

不同分子量的聚乙二醇是片劑與膠囊劑中常用的潤滑劑之一。Wenande EC等人(JAllergy Clin Immunol.2013May；131(5):1425-7.)在報道聚乙二醇所致的過敏反應(yīng)病例的同時也證實了促組胺釋放作用的存在。

以羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)為代表的纖維素衍生物是常用輔料之一，Mori S等人的研究證實，CMC-Na有促組胺釋放的活性，本發(fā)明人考察了常用纖維素類輔料的促組胺釋放作用，均得到了陽性的結(jié)果。