[發(fā)明專利]基于兩性離子及葉酸靶向的酸敏感性阿霉素前藥的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010153626.1
• 申請日: 2018-03-27
• 公開（公告）號: CN111333786B
• 公開（公告）日: 2023-01-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 倪沛紅;李磊;何金林;張明祖
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州大學(xué)
• 主分類號: C08F283/06
• 分類號: C08F283/06;C08F230/02;C08F8/32;A61K31/704;A61K47/54;A61K47/58;A61K47/60;A61K47/69;A61P35/00
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 32103
• 代理人: 孫周強(qiáng);陶海鋒

本發(fā)明公開了一種基于兩性離子及葉酸靶向的酸敏感性阿霉素前藥的制備方法，這類聚兩性離子的聚合物前藥FA?P(MPC?co?PEGMA?BZ)?g?DOX具有較好的水溶性、較好的穩(wěn)定性和生物相容性。聚(2?甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿)的結(jié)構(gòu)與細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)相類似，利于聚合物前藥膠束的跨膜運(yùn)輸，促進(jìn)聚合物前藥膠束的內(nèi)吞作用，提高前藥膠束的利用率。在腫瘤部位的微酸性環(huán)境中，希夫堿斷裂，致使聚合物前藥膠束快速釋放出阿霉素原藥，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的。本發(fā)明所使用的實(shí)驗(yàn)條件較為溫和，操作簡單，原料易得，易于純化，適合工業(yè)化的生產(chǎn)。因而可以用作刺激敏感性抗腫瘤前藥，并且將來具有較大的市場應(yīng)用前景。

本發(fā)明屬于發(fā)明名稱為基于兩性離子及葉酸靶向的酸敏感性阿霉素前藥及其制備方法與應(yīng)用、申請日為2018年3月27日、申請?zhí)枮?018102602831發(fā)明申請的分案申請，屬于產(chǎn)品制備方法部分。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)用高分子材料領(lǐng)域，具體涉及一種兩性離子及葉酸靶向的酸敏感性阿霉素前藥、其制備方法及其作為前藥的應(yīng)用。

背景技術(shù)

根據(jù)中國2015年癌癥調(diào)查報(bào)告顯示，2015年我國癌癥新發(fā)病例數(shù)及死亡人數(shù)分別為429.2萬例和281.4萬例，相當(dāng)于平均每天12000人新患癌癥、7500人死于癌癥。近年來，眾多科研工作者致力于研究用于治療癌癥的藥物。

目前，臨床上治療癌癥的方法主要有手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)藥物治療以

及免疫治療等，手術(shù)治療只能針對腫瘤部位明確的實(shí)體瘤早中期的治療，而對于發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤和晚期腫瘤起到的效果甚微。放療只能針對實(shí)體瘤，而對轉(zhuǎn)移性腫瘤無能為力，通過放療抑制腫瘤增殖的過程中還會(huì)損傷正常組織。免疫治療是利用人體內(nèi)的免疫機(jī)制來對抗腫瘤細(xì)胞。目前，已報(bào)道的利用免疫療法抑制腫瘤生長的方法尚在研究之中，其抑制腫瘤的能力還亟待提高。因此，發(fā)展行之有效的抗腫瘤藥物是科研工作者的當(dāng)務(wù)之急。

臨床使用的抗腫瘤藥物，如阿霉素、紫杉醇、喜樹堿等，均為低分子量化合物，由于其水溶性差，血液清除快，藥物靶向性差，對健康組織有較大毒副作用等問題，從而限制了這些化療小分子藥物的應(yīng)用。

隨著人類對腫瘤學(xué)、分子生物學(xué)、藥學(xué)及化學(xué)等相關(guān)學(xué)科的不斷探索，使得對抗腫瘤藥物的研究有了長足的進(jìn)步。通過對疏水性小分子抗癌藥物前藥化，可有效地解決上述問題。前藥(prodrug)，也稱藥物前體、前驅(qū)藥物等，是指藥物經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到，在體外無活性或活性較小、在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的轉(zhuǎn)化釋放出活性藥物、從而發(fā)揮藥效的化合物。前藥本身并沒有生物活性或者活性很低，經(jīng)過體內(nèi)代謝后轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂谢钚缘奈镔|(zhì)。這種方式可以延長藥物在血液循環(huán)中的時(shí)間，降低毒副作用，有效提高藥物的利用率。

理想的納米藥物體系在正常生理?xiàng)l件下應(yīng)具有足夠的穩(wěn)定性，到達(dá)腫瘤部位后可以有效釋放藥物，其對特定的刺激具有響應(yīng)性。這些刺激作用包括：pH值、光照、離子濃度、氧化還原介質(zhì)等。一般而言，人體內(nèi)不同組織及細(xì)胞器的pH值會(huì)有所差異，如：血液及正常組織部位的pH值一般為7.4，腫瘤及病變部位的pH值為6.5左右，而內(nèi)涵體及溶酶體內(nèi)的pH值為5.0～5.5。利用腫瘤細(xì)胞偏酸性微環(huán)境的內(nèi)源性刺激響應(yīng)性的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)納米藥物體系的結(jié)構(gòu)，能夠得到更廣泛的應(yīng)用。

在現(xiàn)有技術(shù)中，已有一些關(guān)于酸敏感性的前藥的報(bào)道。但是，作為聚合物前藥，應(yīng)當(dāng)具有良好的生物相容性和生物可降解性，并且具有較高的載藥量和抗腫瘤效率。作為抗腫瘤前藥，還應(yīng)當(dāng)具有下列特征：(1) 聚合物前藥能夠在水溶液中形成穩(wěn)定的膠束，粒徑分布均一。(2) 親水性外殼能起到穩(wěn)定膠束、提高膠束血液循環(huán)時(shí)間的作用。(3) 前藥膠束在體內(nèi)循環(huán)時(shí)，具有抗凝血和抗蛋白吸附的性能。(4) 聚合物前藥膠束通過主動(dòng)靶向到達(dá)腫瘤細(xì)胞時(shí)，聚合物前藥的殼層結(jié)構(gòu)既能提高聚合物前藥的跨膜效率，又有利于聚合物前藥膠束通過內(nèi)吞作用快速進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，提高藥物的利用率；由于腫瘤細(xì)胞內(nèi)的pH值較低，導(dǎo)致聚合物前藥膠束破壞，快速釋放出抗癌藥物，并作用于細(xì)胞核，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的。