[發明專利]化合物及含有其的藥物組合物和在治療腦瘤中的用途

在審

• 申請號: 202010150652.9
• 申請日: 2020-03-06
• 公開（公告）號: CN113354634A
• 公開（公告）日: 2021-09-07
• 發明（設計）人: 唐亞林;張虹;楊雨濛
• 申請（專利權）人: 中國科學院化學研究所
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61P35/00;A61P25/00;A61K31/4375
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 肖陽

本發明提出了化合物，所述化合物為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，R₁、R₂、R₃、R₄至少一個為羥基，其余分別獨立地為C_1～4烷氧基。本發明的化合物不僅可有效地穿過血腦屏障，而且對腦膠質瘤細胞的增殖具有顯著抑制作用，從而有效地治療腦瘤，有助于科學研究和臨床應用，具有較好的應用前景。

技術領域

本發明涉及醫藥領域。具體地，本發明涉及化合物及含有其的藥物組合物和在治療腦瘤中的用途。

背景技術

在當今社會，惡性腫瘤已經成為致人類死亡的主要疾病之一，它的發生與發展已逐漸成為對國民健康和社會發展的最大威脅。根據世界衛生組織的預測，到2020年全球每年新增發病人數將達到2000多萬，死亡人數或將達到1200萬。據統計，腦部及神經瘤是除白血病之外最常見的兒童腫瘤疾患，且由于病灶位置的特殊性，使得對于腦部癌癥的治療及預后一直都是醫學界的難點之一。

膠質瘤(glioma)是腦部腫瘤的一種，始于大腦或脊柱的神經膠質細胞，約占所有顱內腫瘤及中樞神經系統腫瘤的30％，在所有惡性腦腫瘤中占80％。高級別的神經膠質瘤具有擴散性浸潤的趨勢，它能侵入到腦部的正常組織、破壞神經系統，且能夠形成許多“衛星腫瘤灶”，使得加大了外科手術切除的難度，由于逃脫了傳統的手術切除使得最終導致患者在兩年內復發和死亡的頻率很高。目前常見的腦瘤治療方法除外科手術外主要還有化學藥物治療及放射治療，但由于血腦屏障(BBB，Blood-Brain Barrier)的存在，大大限制了藥物有效輸送到腦部病灶部位。腦瘤患者(包括繼發性腫瘤和原發性腫瘤)常規化療失敗的主要原因是沒有足夠的抗腫瘤藥物進入腫瘤組織內部。目前臨床急需有效穿過血腦屏障，可有效抗腦瘤藥物。

發明內容

本發明旨在至少在一定程度上解決現有技術中存在的技術問題至少之一。為此，本發明提出了一系列化合物，其不僅可有效地穿過血腦屏障，而且對腦膠質瘤細胞的增殖具有顯著抑制作用，從而有效地治療腦瘤，有助于科學研究和臨床應用，具有較好的應用前景。

在本發明的一個方面，本發明提出了一種化合物。根據本發明的實施例，所述化合物為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中，R₁、R₂、R₃、R₄至少一個為羥基，其余分別獨立地為C_1～4烷氧基。

由此，根據本發明實施例的化合物不僅可有效地穿過血腦屏障，而且對腦膠質瘤細胞的增殖具有顯著抑制作用，從而有效地治療腦瘤，有助于科學研究和臨床應用，具有較好的應用前景。

根據本發明的實施例，所述化合物為下式之一所示的化合物或其立體異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或前藥，

在本發明的另一方面，本發明提出了一種藥物組合物。根據本發明的實施例，所述藥物組合物包括：前面所述化合物；以及藥學上可接受的輔料、載體、賦形劑、溶媒或它們的組合。由此，根據本發明實施例的藥物組合物不僅可有效地穿過血腦屏障，而且對腦膠質瘤細胞的增殖具有顯著抑制作用，從而有效地治療腦瘤，有助于科學研究和臨床應用，具有較好的應用前景。

根據本發明的實施例，所述藥物組合物進一步包括：用于治療腦瘤的治療劑。由此，該治療劑可以與前述化合物協同作用，從而更加高效地治療腦瘤。