[發明專利]恩替卡韋在制備治療感染性疾病引起炎癥風暴的藥物中的應用

在審

• 申請號: 202010150147.4
• 申請日: 2020-03-06
• 公開（公告）號: CN111358796A
• 公開（公告）日: 2020-07-03
• 發明（設計）人: 王志斌;莊春林;蘇笠
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍海軍軍醫大學
• 主分類號: A61K31/522
• 分類號: A61K31/522;A61P31/00;A61P33/00;A61P29/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 孫躍虹

本發明公開了一種恩替卡韋在制備治療感染性疾病引起炎癥風暴的藥物中的應用，所述感染性疾病為病毒、衣原體、支原體、細菌或寄生蟲引起的感染，所述炎癥風暴為感染性疾病引起機體內多種細胞因子迅速大量產生的現象，所述機體內多種細胞因子為TNFα、IL?1β、IL?6、MCP?1、IL?1α、IL12、IL27、GM?CSF、IFNα、IFN?γ等。本發明首次證實，恩替卡韋具有治療感染性疾病引起炎癥風暴的作用，可用于制備感染性疾病引起炎癥風暴的治療藥物使用，為臨床治療提供新的抗炎方案。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體地說，涉及一種恩替卡韋在制備治療感染性疾病引起炎癥風暴的藥物中的應用。

背景技術

感染性疾病是指病人由于被病毒、衣原體、支原體、細菌或寄生蟲等各種病原體感染而引起的疾病。隨著感染的不斷加劇，免疫系統大量產生細胞因子，這其中的促炎性細胞因子又可趨化更多免疫細胞形成正反饋循環，引起“炎癥風暴”，不分敵我地進行攻擊，對人體免疫系統以及肝臟、腎臟、心臟等重要臟器造成傷害。“炎癥風暴”也被稱作細胞因子風暴綜合征(cytokine storm syndrome，CSS)，是指機體感染微生物后引起體液中多種細胞因子如TNFα、IL-1β、IL-6和MCP-1等迅速大量產生的現象，是引起急性呼吸窘迫綜合癥和多器官衰竭的重要原因【安紀紅.感染與細胞因子風暴.中華實驗和臨床感染病雜志,2013,7(6):925-926.】。例如，這次在全球爆發的新型冠狀病毒肺炎(“Novel coronaviruspneumonia”，簡稱“NCP”)，是以前從未在人體中發現的冠狀病毒新毒株(COVID-19)感染引起的重大疫情。新冠肺炎患者體內出現“炎癥風暴”現象是輕癥向重癥和危重癥轉換的一個重要節點，同時也是患者出現死亡的一個重要原因。因此，通過抑制炎癥因子大量分泌是臨床治療感染性疾病的一個重要策略。

在固有免疫細胞應答中，模式識別信號受體Toll樣受體(TLR)識別病原體相關分子模式(PAMP)。根據表達部位不同可分為表達于胞膜的TLR(如TLR4，識別細菌脂多糖)和表達于內體和吞噬體膜的TLR(TLR3、TLR7、TLR8和TLR9，識別病毒核酸)，病毒和細菌雖然識別不同TLR，但是都依賴共通的信號轉導途徑(依賴MyD88和依賴TRIF兩種信號途徑)激活NF-kB介導炎性細胞因子的表達。炎癥風暴以全身和局部組織細胞因子大量釋放為特征，其中TNFα主要是由單核巨噬細胞產生，可參與發熱和炎癥的發生。因此，以TNFα為抗炎活性指標，運用細菌內毒素成分脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)刺激小鼠腹腔巨噬細胞的模型進行藥物篩選是安全快速發現有效抑制感染性疾病患者“炎癥風暴”的一個策略。首先構建了抗感染老藥庫(包括抗病毒藥物、抗菌藥物等共計525個上市藥物及臨床研究藥物)，運用“老藥新用，一藥多用”策略開展抗炎藥物篩選。

恩替卡韋(Entecavir)是乙肝治療的臨床一線藥物，屬于鳥嘌呤核苷類似物，它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，與乙肝病毒多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，從而發揮抗乙肝病毒的作用。目前尚沒有明確報道恩替卡韋作為抑制感染性疾病所致炎癥風暴的藥物的臨床應用。

發明內容

本發明的目的是提供一種恩替卡韋在制備治療感染性疾病引起炎癥風暴的藥物中的應用。

為了實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：

本發明的第一方面提供了一種恩替卡韋在制備治療感染性疾病引起炎癥風暴的藥物中的應用。

所述感染性疾病為病毒、衣原體、支原體、細菌或寄生蟲等各種病原體引起的感染。

所述炎癥風暴為感染性疾病引起機體內多種細胞因子迅速大量產生的現象，為感染性疾病患者輕癥向重癥和危重癥轉換時，機體內多種細胞因子如TNFα、IL-1β、IL-6、MCP-1、IL-1α、IL12、IL27、GM-CSF、IFNα、IFN-γ等迅速大量產生的現象。

所述恩替卡韋可以是其原料藥、溶劑合物、鹽的形式。