[發明專利]對苯二胺類LSD1抑制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 202010150110.1
• 申請日: 2020-03-06
• 公開（公告）號: CN113354622B
• 公開（公告）日: 2022-11-01
• 發明（設計）人: 趙冬梅;汪鑫冉;程卯生;張翔宇;閆江坤;王繼明
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;C07D401/14;C07D403/14;C07D239/42;C07D405/04;C07D409/04;C07D213/74;A61K31/506;A61K31/505;A61K31/44;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發明屬于藥物合成領域，提供了如通式(Ⅰ)所示的對苯二胺類衍生物及其藥學上可接受的鹽、其立體異構體，其中，R¹、R²、R³、R⁴、m和n如權利要求和說明書所述。所述通式(Ⅰ)的對苯二胺類衍生物及其藥學上可接受的鹽、其立體異構體可單獨或聯合用藥，作為賴氨酸特異性脫甲基酶?1(LSD1)抑制劑，用于腫瘤類疾病的治療。

技術領域

本發明屬于化學合成藥物技術領域，涉及一類新型對苯二胺類衍生物以及所述衍生物的藥學可接受的鹽、它們的制備方法及其作為賴氨酸特異性去甲基酶-1(LSD1)抑制劑的用途。

背景技術

組蛋白賴氨酸去甲基化酶在開發表觀遺傳學領域的藥物中占據著非常重要的地位，直到2004年，Shi Yang課題組第一次發現了組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶1，揭示了組蛋白甲基化過程是一個可逆、可控的過程(Cell 2004,119,941–953.)。研究發現LSD1在輔因子黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)的輔助下可以特異性地去除組蛋白賴氨酸的單甲基或雙甲基，通過作用于甲基化的賴氨酸可以分別發揮基因轉錄激活和轉錄抑制的作用。進而調控下游信號通路，發揮調節作用。通過去除H3K4的雙甲基化修飾，LSD1可以與轉錄共阻遏物誘導抑癌基因的沉默，從而促進腫瘤細胞的生長。研究者相繼報道了LSD1作為腫瘤治療靶標，其抑制劑與其他藥物(如激酶抑制劑)聯合用藥可發揮更好的腫瘤治療效果。因此，LSD1抑制劑的開發有利于抗腫瘤藥物的研發，可以單獨或者與其他藥物組合用于癌癥的治療。

已報道的LSD1抑制劑有六百多個，其中尚無用于腫瘤治療的上市LSD1抑制劑。目前處于臨床研究階段的LSD1抑制劑共有11個，可分為不可逆性抑制劑和可逆性抑制劑兩類。不可逆性抑制劑可以與輔因子FAD形成共價結合，阻斷FAD參與去甲基的循環，從而發揮LSD1抑制活性。目前處于臨床研究階段的代表性LSD1抑制劑ORY-1001、ORY-2001、GSK-2879552、IMG-7289均以反苯基環丙胺為結構母核的不可逆抑制劑。目前已公布結構的抑制劑中只有Utah大學原研、Salarius制藥公司推進臨床試驗的Seclidemstat mesylate和Celgene制藥公司開發的CC-90011作為可逆性LSD1抑制劑處于臨床研究階段，適應癥均為腫瘤。

目前對于LSD1抑制劑的研發多數以反苯基環丙胺類化合物展開，開發更多新骨架LSD1抑制劑是目前抗腫瘤領域的研究熱點。本發明所述通式Ⅰ化合物作為LSD1抑制劑，在體外酶水平表現出較好的活性。

發明內容

本發明的目的在于提供一種通式I所示的對苯二胺類衍生物，以及所述衍生物的藥學可接受的鹽和立體異構體，用于制備LSD1抑制劑，

其中：

R¹、R²獨立地選自氫、C1-C3烷基、(CH₂)_pNR⁵R⁶，其中，所述C1-C3烷基可含有0-4個選自F、Cl或Br的鹵原子取代，其中p為1-6的整數，R⁵、R⁶為氫或甲基；

或R¹、R²與和它們所連接的氮原子一起形成3-6元環烷基或5-6元雜環基，所述環烷基或雜環基可以被多個R⁷取代，所述的雜環基可含有1-3個N、O或S的雜原子；

R⁷為氫、C1-C4烷基、氨基、硝基、氰基、鹵素、羥基；

R³選自氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、硝基、氰基、氨基、羥基、鹵原子；

m為0、1、2或3；

X＝C或N；