[發(fā)明專利]核素標(biāo)記的PD-1靶向單克隆抗體及其制備方法與應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010147574.7
• 申請日: 2020-03-05
• 公開（公告）號: CN111388686A
• 公開（公告）日: 2020-07-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊志;王淑靜;朱華;丁縉;王風(fēng);丁立新
• 申請（專利權(quán)）人: 北京腫瘤醫(yī)院（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院）
• 主分類號: A61K51/10
• 分類號: A61K51/10;A61K47/68;C07K16/28;C07K1/13;A61K101/02;A61K103/00
• 代理公司: 北京路浩知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11002
• 代理人: 商秀玲

本發(fā)明涉及核醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及核素標(biāo)記的PD?1靶向單克隆抗體及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明通過將PD?1單克隆抗體以N?溴代琥珀酰亞胺介導(dǎo)、或者與雙功能螯合劑去鐵胺偶聯(lián)后，進(jìn)行¹²⁴I、⁶⁴Cu或⁸⁹Zr放射性核素標(biāo)記得到核素標(biāo)記的PD?1單克隆抗體。該標(biāo)記單抗具有較高的標(biāo)記率、純度和體外穩(wěn)定性，對PD?1具有較高的親和力、特異性和功能活性，顯像效果好，PD?1陽性腫瘤的攝取高且肝臟非特異性攝取較低，利于肝臟病灶的檢出，全身背景較低，具有較好的腫瘤與非腫瘤比值，可用于PD?1高表達(dá)腫瘤的診斷和治療過程，實(shí)現(xiàn)靶向腫瘤藥物的個體化、精準(zhǔn)化治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及核醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及核素標(biāo)記的PD-1靶向單克隆抗體及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

細(xì)胞程序性死亡分子-1(PD-1)及其配體PD-L1是目前在臨床應(yīng)用最廣泛的免疫抑制點(diǎn)。在很多臨床試驗(yàn)中，抗PD-1或PD-L1單克隆抗體在多種難治性、復(fù)發(fā)性腫瘤患者中取得了遠(yuǎn)超預(yù)期的治療效果。因此，美國FDA迅速批準(zhǔn)了抗PD-1單克隆抗體pembrolizumab、nivolumab及抗PD-L1單克隆抗體durvalumab、atezolizumab、avelumab，這些單抗已成為了多種腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療。

研究表明，并不是所有腫瘤患者對PD-1和PD-L1通路的單克隆抗體都有療效響應(yīng)，抗PD-1/PD-L1單克隆抗體在腫瘤免疫治療中總客觀緩解率較低。腫瘤微環(huán)境中PD-1、PD-LI表達(dá)水平越高的患者越可能臨床獲益。但臨床試驗(yàn)表明，即使PD-L1陽性患者也可無明顯臨床獲益，而且免疫調(diào)節(jié)檢查點(diǎn)的生物學(xué)行為和調(diào)節(jié)機(jī)制仍不明確。因此，腫瘤微環(huán)境中PD-L1表達(dá)水平并不能作為篩選陽性患者的理想生物指標(biāo)。不僅如此，對于能夠預(yù)測腫瘤免疫治療單抗的安全性、有效性的生物預(yù)測指標(biāo)的研究相對緩慢，而有效的生物預(yù)測指標(biāo)對于腫瘤患者的個體化治療有著十分重要的意義。到目前為止，免疫組化方法仍是檢測PD-1與PD-L1表達(dá)水平的唯一方法。作為一種經(jīng)典的方法，免疫組化方法仍存在一些不足之處：(1)免疫組化方法是一種侵入性方法，需要取標(biāo)本制作病理切片；部分腫瘤不適合活檢，故不能用免疫組化方法檢測PD-1與PD-L1表達(dá)。(2)免疫組化方法測定結(jié)果僅為病理切片的PD-1與PD-L1表達(dá)水平，不能提供機(jī)體整體與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時PD-1與PD-L1表達(dá)信息。(3)免疫組化方法檢測較為復(fù)雜，不能對治療過程及預(yù)后PD-1與PD-L1表達(dá)水平進(jìn)行監(jiān)測。(4)免疫組化方法檢測PD-1/PD-L1表達(dá)水平易受患者接受的治療單抗的影響。通過核素標(biāo)記免疫治療藥物分子并利用分子影像學(xué)方法進(jìn)行實(shí)時、在體的檢測，觀測腫瘤靶向性放射性免疫治療藥物分子的體內(nèi)分布、抗原-抗體結(jié)合和抗原特異性T細(xì)胞的生物學(xué)行為，能夠?yàn)榛颊吆Y選、療效檢測、治療方案優(yōu)化、預(yù)后評估提供了新策略。