[發明專利]東莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物類衍生物及其制備方法與用途

在審

• 申請號: 202010147533.8
• 申請日: 2020-03-05
• 公開（公告）號: CN111233851A
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發明（設計）人: 陳莉;石志賢;李娜;陳稱;郁乃容;居偉
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D413/12
• 分類號: C07D413/12;A61K31/4245;A61P35/00
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 邢賢冬;徐冬濤

本發明屬于生物醫藥領域，公開了如式I所示的東莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物類衍生物，R選自H、乙酰氨基、氨基，X選自–(CH2)_n–，n＝2～6的整數。本發明所述的衍生物較于東莨菪素對MDA?MB?231、MCF?7、HepG2、A549細胞株均具有較強的增殖抑制作用，對腫瘤細胞的增殖抑制作用顯著優于東莨菪素，有望成為新的抗腫瘤藥物。本發明還公開了所述的衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種東莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物類衍生物及其制備方法與應用。

技術背景

癌癥又稱惡性腫瘤，其形成和發展的內在機制十分復雜。據世界衛生組織(WTO)統計，全世界每年約有690萬人死于癌癥，預計到2035年全球癌癥死亡人數將達到2400萬。同時，全球每年因癌癥帶來的損失高達數千億美元。因此，腫瘤已經對人類的健康和社會的進步構成了嚴重的危害。

目前，腫瘤的治療方法主要有三種：手術治療、放射治療和化學治療。化學治療最為常見。盡管已有多種抗癌藥物用于臨床，但由于腫瘤細胞極易產生耐藥性以及化療藥物毒副作用大等缺點，使得現有化療藥物難以滿足臨床治療的需求。因此，尋求高效、低毒、靶向性強、生物利用度高的新型抗腫瘤藥物具有重要的意義。

東莨菪素(Scopoletin)為香豆素類天然產物，可從多種藥用植物如顛茄科東莨菪、顛茄以及傘形科白芷、防風等中提取分離獲得，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎等多種活性。東莨菪素對多種腫瘤細胞表現出較佳的增殖抑制作用，且對正常細胞無毒性，引起眾多科研工作者的關注。作用機制研究表明，東莨菪素能夠通過誘導細胞凋亡和周期阻滯途徑殺傷腫瘤細胞^[1]。盡管東莨菪素具有較明確的抗腫瘤活性，但其活性有待繼續提高。

一氧化氮(NO)能夠調節多種細胞信號轉導通路，已被證實是癌癥治療中有效的損傷介質。通常高濃度的NO能夠顯著抑制腫瘤細胞的增殖甚至誘導其死亡。藥理研究表明，細胞內高濃度的NO可以通過上調p53，PARP，DNA-PK等相關蛋白的表達，從而抑制DNA修復^[2]。現階段，已經開發了許多化學NO供體以提供外源性NO。其中，苯磺酰基呋咱氮氧化物是一種重要的NO供體，可以釋放高水平的細胞內NO進而抑制細胞的生長。

參考文獻：

1、C.L.Li,X.C.Han,H.Zhang,J.S.Wu,B.Li,Effect of scopoletin onapoptosis and cell cycle arrest in human prostate cancer cells invitro.Trop.J.Pharm.Res,2015,14,611–617.

2、W.M.Xu,L.Z.Liu,M.Loizidou,M.Ahmed,I.G.Charles,The role of nitricoxide in cancer.Cell Res.2002,12,311–320.

發明內容

本發明的目的是采用駢合原理，以東莨菪素為先導化合物，通過不同鏈接臂在其C-7位引入苯磺酰基呋咱氮氧化物結構單元，同時在其C-3位引入不同取代基，旨在尋找抗腫瘤活性更強的東莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物類衍生物。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

如結構式I所示的東莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物類衍生物：

其中，R選自H、乙酰氨基、氨基；

X選自–(CH₂)_n–，n＝2～6的整數。

具體地講，通式I所示的東莨菪素苯磺酰基呋咱氮氧化物類衍生物優選自下列化合物I-1到I-15：