[發(fā)明專利]一種生物可降解兩性離子聚碳酸酯及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010147022.6
• 申請(qǐng)日: 2020-03-05
• 公開（公告）號(hào): CN111423571B
• 公開（公告）日: 2021-03-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳維;陳瑩;黃德春;鐘伊南
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): C08G64/42
• 分類號(hào): C08G64/42;C08G64/30;C08G64/18;A61K47/34;A61K9/107;A61K31/337;A61P35/00;A61P29/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

本發(fā)明公開了一種生物可降解兩性離子聚碳酸酯及其應(yīng)用，主要是利用含有羥基官能團(tuán)的化合物或聚合物為引發(fā)劑開環(huán)聚合環(huán)碳酸酯單體，得到功能性聚合物，丙烯酰胺類兩性離子化合物與二巰基類化合物反應(yīng)合成巰基化兩性離子化合物，最后功能性聚合物和巰基化兩性離子化合物進(jìn)行Michael加成反應(yīng)，即得所述生物可降解兩性離子聚碳酸酯，本發(fā)明聚合物簡(jiǎn)單易合成，其聚合分子量可控，能自組裝納米藥物，可用于腫瘤，炎癥等多種疾病治療，也可用于抗菌支架涂層。與以往研究相比，此類生物可降解聚合物制備簡(jiǎn)單，抗蛋白吸附能力強(qiáng)，減少免疫反應(yīng)，其有望在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及具有抗非特異性蛋白吸附的生物可降解兩性離子聚碳酸酯及其制備方法和應(yīng)用，屬于高分子材料學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

蛋白質(zhì)在材料表面的吸附是一種非常普遍的現(xiàn)象，也給人們帶來(lái)了很多不利的影響。例如蛋白質(zhì)的非特異性吸附會(huì)使生物醫(yī)用材料引起細(xì)胞在其表面的吸附、鋪展、增值、甚至死亡；降低生物傳感器的靈敏度等。蛋白質(zhì)在疏水性表面有較強(qiáng)的吸附，而且疏水性表面會(huì)使蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)遭到破壞而變性、失活。因此在材料表面構(gòu)建親水性的物質(zhì)就可以抵抗非特異性蛋白的吸附。過(guò)去幾十年人們一直致力于研究用聚乙二醇類(PEG)和磷酸膽堿類(PC)物質(zhì)做抗非特異性蛋白吸附的材料，但PEG穩(wěn)定性相對(duì)較差，在生物環(huán)境中容易被氧化。同時(shí)已經(jīng)有研究表明PEG修飾的蛋白質(zhì)藥物載體會(huì)引發(fā)加速血液清除現(xiàn)象，這與PEG誘發(fā)的免疫反應(yīng)相關(guān)。因此，這些缺陷不同程度地阻礙了PEG類衍生物質(zhì)地長(zhǎng)期應(yīng)用。

如上所述，抗非特性蛋白吸附材料可以在一定程度上可以提高作用。兩性離子聚合物是一類聚合物鏈中含有兩性離子基團(tuán)或陰陽(yáng)離子端基混合物的聚合物。這類聚合物的特點(diǎn)是：聚合物分子鏈中同時(shí)含有陰離子基團(tuán)和陽(yáng)離子基團(tuán)，而且正負(fù)電荷總數(shù)相等。為此，兩性離子聚合物大致可以分為兩類：一類是正負(fù)電荷基團(tuán)1:1的分布在兩個(gè)或幾個(gè)不同單體上的兩性聚電解質(zhì)，如帶有混合電荷-N⁺(CH₃)₃和-SO₃^-/COO^-的化合物等；另一類是正負(fù)電荷基團(tuán)處于同一單體上的兩性聚合物，即鹽類聚合物，如我們通常所說(shuō)的甜菜堿類聚合物，包括磷酸鹽甜菜堿，磺酸鹽甜菜堿和羧酸鹽甜菜堿聚合物。

兩性離子聚合物因獨(dú)特地鏈結(jié)構(gòu)，使其具有卓越地化學(xué)性能，良好的熱穩(wěn)定性與水化性能，近年來(lái)引起了世界范圍內(nèi)廣泛關(guān)注。截至目前，人們已合成了許多新型的、功能化的兩性離子聚合物并將其應(yīng)用石油工業(yè)、生物醫(yī)用材料、藥物合成、污水處理等各個(gè)領(lǐng)域。關(guān)于兩性離子材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用，主要集中在兩大方面：在微觀領(lǐng)域，主要用于藥物緩釋和基因載體；在宏觀領(lǐng)域，主要用于生物材料地改性。近年來(lái)人們利用“grafted-from”和“grafted-onto”兩種方法將兩性離子液體聚合接枝到生物材料表面，形成兩性離子聚合物刷，實(shí)驗(yàn)表明具有良好的抗蛋白吸附性能，而且這種物質(zhì)較以前的材料相比具有良好的生物相容性、抗菌性及抗凝血性能。兩性離子聚合物會(huì)與水分子通過(guò)靜電作用或者氫鍵在其表面結(jié)合形成一層水化層，而且這種結(jié)合在人體溫度下是十分穩(wěn)定的，在這個(gè)方面，Yang等(Biomaterials,2009.30(29):p.5617-5621.)人用PCBAA修飾納米金顆粒雖然與PEG修飾的顆粒在10％血清中具有相當(dāng)?shù)目沟鞍孜侥芰Γ欢跊]有稀釋的血清中，其抗非特異性蛋白吸附能力高于傳統(tǒng)的PEG修飾顆粒，同時(shí)高效能的nonfouling性能顯著增加了納米金顆粒的穩(wěn)定性。Jiang等(Biomaterials.2011；32:4604-8.)人利用CB制備了可降解的多功能納米凝膠，該凝膠表現(xiàn)出了很低的巨噬細(xì)胞吞噬和顯著的人體靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的攝取，這意味這與其免疫系統(tǒng)的低相互作用和靶向細(xì)胞的高選擇性。他們還將各種兩性離子單體通過(guò)原子轉(zhuǎn)移自由基聚合、自組裝法等聚合接枝到金屬、玻璃等表面，均具有良好的抗蛋白質(zhì)吸附、抗細(xì)菌粘附、以及抗凝血能力，且對(duì)環(huán)境友好。