[發(fā)明專利]一種缺氧信號(hào)調(diào)控分子及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010146074.1
• 申請(qǐng)日: 2020-03-05
• 公開（公告）號(hào): CN111265658B
• 公開（公告）日: 2022-12-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張令強(qiáng);崔春萍;劉新鑫;張曉莉;彭志強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院
• 主分類號(hào): A61K38/48
• 分類號(hào): A61K38/48;A61K45/00;A61K48/00;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 閆書寧

本發(fā)明公開了一種缺氧信號(hào)調(diào)控分子及其應(yīng)用，該缺氧信號(hào)調(diào)控分子為去泛素化酶OTUD6B蛋白。實(shí)驗(yàn)證明，去泛素化酶OTUD6B可以抑制肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，其表達(dá)水平與肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有顯著的相關(guān)性：去泛素化酶OTUD6B的表達(dá)量越低，肝癌患者的總生存期越短、腫瘤復(fù)發(fā)率越高；去泛素化酶OTUD6B能夠抑制血管的生成；去泛素化酶OTUD6B可以下調(diào)HIF?1α和HIF?2α的蛋白水平，抑制多個(gè)HIF靶基因的表達(dá)；去泛素化酶OTUD6B能夠增加VHL的蛋白穩(wěn)定性，對(duì)肝癌細(xì)胞的遷移能力依賴于VHL蛋白。由此可見，去泛素化酶OTUD6B是缺氧信號(hào)調(diào)控分子，可以預(yù)防和/或治療肝細(xì)胞癌及其它缺氧相關(guān)性疾病。本發(fā)明具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種缺氧信號(hào)調(diào)控分子及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

肝癌主要包括肝細(xì)胞癌（Hepatocelluar carcinoma，HCC）和肝膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）兩種類型。HCC是最常見的原發(fā)性肝癌類型，占整個(gè)肝癌發(fā)病類型的85%到95%之間。肝硬化（由炎癥和纖維化導(dǎo)致的慢性肝損傷）和病毒感染（主要是乙肝病毒）是肝細(xì)胞癌發(fā)生的重要因素。長(zhǎng)期酗酒和其它一些由糖尿病和肥胖引起的代謝綜合征也是誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌發(fā)生的常見因素。研究表明，吸煙和攝入黃曲霉素B1也可以促進(jìn)HCC的發(fā)生發(fā)展；感染腺相病毒2也能促進(jìn)HCC的發(fā)生，這一現(xiàn)象尤其在沒有肝硬化的病患身上更為明顯。

肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移起始于HCC細(xì)胞，從最初形成HCC的腫瘤部位轉(zhuǎn)移到相鄰的細(xì)胞外基質(zhì)，隨后HCC細(xì)胞通過(guò)血管內(nèi)皮擴(kuò)散到循環(huán)系統(tǒng)。在血管循環(huán)系統(tǒng)存活下來(lái)的HCC腫瘤細(xì)胞，最終滲出循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入到其它部位形成克隆。在肝臟內(nèi)部轉(zhuǎn)移過(guò)程中，HCC細(xì)胞主要通過(guò)肝門靜脈運(yùn)輸?shù)礁闻K的其它部位；在肝臟外部轉(zhuǎn)移過(guò)程中，HCC細(xì)胞主要通過(guò)肝靜脈運(yùn)輸?shù)窖貉h(huán)系統(tǒng)中，然后心臟將循環(huán)的HCC細(xì)胞泵送到肺部，最終到了其它器官，如骨骼，大腦和腎上腺腺體。

肝癌細(xì)胞區(qū)別于正常細(xì)胞的一個(gè)主要特征是生長(zhǎng)失去控制，肝癌細(xì)胞的快速生長(zhǎng)需要消耗更多的氧氣，這樣就導(dǎo)致了肝癌組織區(qū)域的氧氣不足造成缺氧現(xiàn)象。缺氧誘導(dǎo)因子（Hypoxia inducible factor，HIF）-α是缺氧信號(hào)的主要效應(yīng)分子，這個(gè)分子的蛋白穩(wěn)定性與氧氣的濃度密切相關(guān)。

泛素是一個(gè)由76個(gè)氨基酸組成的真核多肽，可以標(biāo)記不需要的或受損的蛋白質(zhì)并將其降解。隨后這些被降解的小分子再用于其它合成代謝過(guò)程。細(xì)胞內(nèi)超過(guò)80%的蛋白質(zhì)都是由泛素-蛋白酶體途徑（Ubiquitin-proteasome system pathway，UPS）降解的。泛素化是一個(gè)由多個(gè)步驟完成最終將泛素分子共價(jià)結(jié)合到底物蛋白上的一個(gè)過(guò)程。泛素化修飾一般有三種類型，一種是單個(gè)泛素分子結(jié)合到目的蛋白上，一種是多個(gè)單個(gè)泛素分子結(jié)合到目的蛋白上，還有一種是多聚泛素化。由于泛素化調(diào)節(jié)了從蛋白質(zhì)降解到蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，從內(nèi)吞作用到細(xì)胞周期進(jìn)程，從底物活化到失活等多種細(xì)胞過(guò)程，泛素化修飾系統(tǒng)中的一種或多種成分出錯(cuò)就會(huì)導(dǎo)致多種的疾病的發(fā)生。

人類基因組編碼約100個(gè)去泛素化酶（deubiquitinating enzymes，DUB）。根據(jù)結(jié)構(gòu)不同，DUB分為UCH、OTU（Ovarian Tumor Proteases）、USP、JAMM、MJD和MCPIP六個(gè)亞家族。OTU亞家族包含16個(gè)成員分子。OTU家族多個(gè)分子與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，如CYLD通過(guò)影響NF-κB信號(hào)通路參與肺癌、腦癌和卵巢癌的發(fā)生發(fā)展；OTUB1通過(guò)調(diào)控Snail蛋白的穩(wěn)定性促進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移；OTUB2通過(guò)穩(wěn)定YAP/TAZ促進(jìn)乳腺癌的轉(zhuǎn)移；OTUD3通過(guò)穩(wěn)定PTEN抑制乳腺癌發(fā)生發(fā)展；OTUD5可以促進(jìn)p53的蛋白穩(wěn)定性。OTUD6B可以阻滯B淋巴細(xì)胞的循環(huán)，OTUD6B缺失可以引起與癲癇發(fā)作和變形特征相關(guān)的智力殘疾綜合征。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于治療缺氧相關(guān)性疾病，如肝癌。

本發(fā)明首先保護(hù)去泛素化酶OTUD6B在制備產(chǎn)品中的應(yīng)用；所述產(chǎn)品的功能可為如下C1）至C12）中的至少一種：