[發明專利]制備17β-氰基-17α-羥基-9-去氫雄烯二酮的方法

在審

• 申請號: 202010145473.6
• 申請日: 2020-03-04
• 公開（公告）號: CN111320665A
• 公開（公告）日: 2020-06-23
• 發明（設計）人: 陳凱;潘建洪;方從申
• 申請（專利權）人: 臺州仙琚藥業有限公司
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00;B01J8/06
• 代理公司: 臺州市南方商標專利代理有限公司 33225
• 代理人: 張瑞濤

本發明公開了一種制備17β?氰基?17α?羥基?9?去氫雄烯二酮的方法，包括如下步驟：(1)將9?去氫雄烯二酮(I)和丙酮氰醇(II)分散在有機溶劑中；(2)將所得的混合原料液在填滿強堿性離子交換樹脂的管式反應器內進行氰醇化反應：(3)將氰醇化反應后的料液經后處理，即制得17β?氰基?17α?羥基?9?去氫雄烯二酮(III)，其反應式如下：

技術領域

本發明涉及一種制備17β-氰基-17α-羥基-9-去氫雄烯二酮的方法。

背景技術

17β-氰基-17α-羥基-9-去氫雄烯二酮是合成甾體激素類藥物氫化可的松的重要中間體。臨床上，氫化可的松除了應用于腎上腺皮質功能減退癥的治療外，對于類風濕性關節炎、痛風、慢性腎炎、系統性紅斑狼瘡等疾病也具有一定的緩解作用。

目前，17β-氰基-17α-羥基-9-去氫雄烯二酮的合成主要通過以9-去氫雄烯二酮為原料，在堿的催化下經與丙酮氰醇的氰醇化反應實現(Bull.Chem.Soc.Jpn.,58,978-980；CN104497089A；CN107286216A；CN104402956B)。采用該方法制備17β-氰基-17α-羥基-9-去氫雄烯二酮，主要存在以下問題：

(1)在傳統的釜式反應條件下進行，反應時間長、選擇性差，收率較低。

(2)堿性試劑用量大，含氰廢水處理困難，后處理麻煩，有機溶劑難以回收，三廢量大，增加環保隱患。

(3)釜式反應在線反應物料量大，氰基基團在堿性條件下不穩定，容易在反應過程中引入額外的雜質。

發明內容

本發明的目的是解決目前17β-氰基-17α-羥基-9-去氫雄烯二酮制備方法的上述缺點。

為實現以上發明目的，本發明提供一種制備17β-氰基-17α-羥基-9-去氫雄烯二酮的方法，包括如下步驟：(1)將9-去氫雄烯二酮(I)和丙酮氰醇(II)分散在有機溶劑中；(2)將所得的混合原料液在填滿強堿性離子交換樹脂的管式反應器內進行氰醇化反應：(3)將氰醇化反應后的料液經后處理，即制得17β-氰基-17α-羥基-9-去氫雄烯二酮(III)，其反應式如下：

進一步地，將原料9-去氫雄烯二酮(I)溶于有機溶劑并置于儲瓶A中；將丙酮氰醇(II)溶于有機溶劑并置于儲瓶B中；將儲瓶A和B中的溶液分別經計量泵P1、P2輸送進入混合器T內進行混合，混合液連續進入填滿強堿性離子交換樹脂的管式反應器R內進行氰醇化反應，反應后的混合液通過后處理即制備得到17β-氰基-17α-羥基-9-去氫雄烯二酮(III)。

進一步地，所述有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯及四氫呋喃中的一種。

進一步地，所述氰醇化反應的溫度為-5-80℃，優選5-40℃。

進一步地，所述氰醇化反應的保留時間為15mins-2h，優選15mins-1h。

進一步地，所述9-去氫雄烯二酮與丙酮氰醇的質量之比為1：1-10，優選1：1-3。

進一步地，所述后處理的步驟為：減壓蒸餾回收有機溶劑，所得的濃縮物經有機溶劑重結晶，得到白色晶體，即制得產物17β-氰基-17α-羥基-9-去氫雄烯二酮。

進一步地，所述重結晶的有機溶劑為甲醇、乙醇、正己烷及乙酸乙酯中的一種或兩種以上的混合溶劑。

與現有技術相比，本發明的有益效果是：