[發明專利]一種瑞德西韋的制備方法

有效

• 申請號: 202010143482.1
• 申請日: 2020-03-04
• 公開（公告）號: CN111233930B
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發明（設計）人: 陳本順;江濤;朱萍;程剛
• 申請（專利權）人: 江蘇阿爾法藥業股份有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 南京天翼專利代理有限責任公司 32112
• 代理人: 湯志武

1.一種瑞德西韋的制備方法，其特征在于：包括以下步驟：

1）化合物V與4-三氟甲氧基苯酚在堿作用下反應，得到化合物IV；

2）步驟1）中獲得的化合物IV經手性拆分得到化合物III；

3）在空間位阻大的有機堿作用下，步驟2）獲得的化合物III與化合物II反應，并經酸水解得到化合物I；

其中，具體反應路線如下：

。

2.根據權利要求1所述的瑞德西韋的制備方法，其特征在于：步驟1）中所述化合物V與4-三氟甲氧基苯酚的摩爾比為1~1.2：1。

3.根據權利要求1所述的瑞德西韋的制備方法，其特征在于：步驟1）中使用的堿為三乙胺，0～10℃下控溫滴加，步驟1）反應溫度為15~20℃，反應時間為12-24h。

4.根據權利要求3所述的瑞德西韋的制備方法，其特征在于：步驟1）加原料的方式是：氮氣保護下，加入二氯甲烷、化合物V和4-三氟甲氧基苯酚，降溫至0-5℃，然后慢慢滴含三乙胺的二氯甲烷溶液，第一次加入的二氯甲烷和含有三乙胺的二氯甲烷的體積比為10:3。

5.根據權利要求1所述的瑞德西韋的制備方法，其特征在于：步驟2）中的拆分過程具體為常溫下將化合物IV溶于醚類和烷烴類溶劑中，然后降溫至-50～-20℃，并攪拌12~24h，析出化合物III。

6.根據權利要求5所述的瑞德西韋的制備方法，其特征在于：醚類溶劑選自甲基異丙基醚、甲基叔丁基醚、（二）異丙基醚中的一種或幾種，烴類溶劑選自C₅-C₇的直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴。

7.根據權利要求1所述的瑞德西韋的制備方法，其特征在于：步驟3）中所述有機堿、化合物II、化合物III的摩爾比為（2.0~2.2）：1：（1.5~1.9）。

8.根據權利要求1所述的瑞德西韋的制備方法，其特征在于：步驟3）中所述空間位阻大的有機堿選自叔丁基氯化鎂、叔丁基溴化鎂、叔丁基醇鈉、叔丁基醇鉀、叔丁基鋰、六甲基二硅基胺鋰或六甲基二硅基胺鈉中的一種。

9.根據權利要求1所述的瑞德西韋的制備方法，其特征在于：步驟3）中所述酸選自鹽酸、醋酸中的一種。