[發明專利]具有抑制大腸桿菌作用的噻嗪酮藥物分子的制備方法

有效

• 申請號: 202010142346.0
• 申請日: 2020-03-04
• 公開（公告）號: CN111269247B
• 公開（公告）日: 2020-11-24
• 發明（設計）人: 張麗柯;汪建光;楊利平;景東帥;董帥軍;劉德純;李小莉
• 申請（專利權）人: 河南科技大學第一附屬醫院
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;A61K31/542;A61P31/04
• 代理公司: 北京和信華成知識產權代理事務所(普通合伙) 11390
• 代理人: 李博茜

1.一種具有抑制大腸桿菌作用的噻嗪酮藥物分子，其特征在于：所述噻嗪酮藥物分子結構為：其中R為

2.一種如權利要求1所述的具有抑制大腸桿菌作用的噻嗪酮藥物分子的制備方法，其特征在于：所述噻嗪酮藥物分子的具體制備步驟為：

(1)3-羰基-4-(4-甲基苯基)丁腈經過加成和取代反應得到4,4-二氨基-1-對甲苯基-3-烯基-2-酮；反應方程式如下：

(2)4,4-二氨基-1-對甲苯基-3-烯基-2-酮與甲亞胺乙酯鹽酸鹽反應得到6-氨基-3-對甲苯基-3H-吡啶-4-酮；反應方程式如下：

(3)6-氨基-3-對甲苯基-3H-吡啶-4-酮在催化劑作用與巰基乙酸成環得到7-對甲苯基-4H,7H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3,8-二酮；反應方程式如下：

(4)7-對甲苯基-4H,7H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3,8-二酮與2,5-二氟異氰酸苯酯反應得到3,8-二氧雜-7-對甲苯基-2,3,7,8-四氫吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-4-羧酸-(2,5-二氟苯基)酰胺；反應方程式如下：

或(5)7-對甲苯基-4H,7H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3,8-二酮與3-溴丙炔與3,5-二氯苯基疊氮反應得到4-[1-(3,5-二氯-苯基)-1H-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-7-對甲苯基-4H,7H-吡啶[3,2-b][1,4]噻嗪-3,8-二酮；反應方程式如下：

3.根據權利要求2所述的一種具有抑制大腸桿菌作用的噻嗪酮藥物分子的制備方法，其特征在于：步驟(1)為：

在高壓反應釜中將一定量的3-羰基-4-(4-甲基苯基)丁腈和氯化物加入甲醇和乙醚的混合溶液中，置于0℃條件下，向反應釜中通入氯化氫氣體，使反應釜中的壓力達到反應壓力1，保持壓力不變，緩慢升至室溫，反應結束過濾反應液，然后向反應液中加入正己烷，有固體析出，在氬氣保護下快速抽濾后濾餅快速加入甲醇中，再次放入高壓反應釜中，真空抽取反應釜內的空氣，然后向反應釜內通入一定量液氨，使用悶灌反應法，升高溫度，使反應釜達到反應壓力2，攪拌反應一段時間，蒸除溶劑，用乙醚處理濃縮物并過濾得到4,4-二氨基-1-對甲苯基-3-烯基-2-酮；所述的氯化物為三氯化鋁或三氯化鈷；所述的反應壓力1為0.05～0.1MPa；所述的反應壓力2為0.1～0.2MPa；所述的3-羰基-4-(4-甲基苯基)丁腈與氯化物與甲醇和乙醚的投料量質量比為1:0.1～0.3:1：10；所述的3-羰基-4-(4-甲基苯基)丁腈與液氨的投料量質量比為1:3～5。

4.根據權利要求2所述的一種具有抑制大腸桿菌作用的噻嗪酮藥物分子的制備方法，其特征在于：步驟(2)為：在0～10℃條件下把一定量的4,4-二氨基-1-對甲苯基-3-烯基-2-酮加入到二氯甲烷中，再加入一定量的BOC酸酐，反應結束后濃縮，然后加入到乙腈和水的混合液中，再加入一定量的亞硝酸鈉，置于0℃條件下攪拌均勻后用二氯甲烷萃取多次，合并有機相濃縮后和甲亞胺乙酯鹽酸鹽加入到甲酸中，在氮氣保護下，加熱至回流，反應一段時間后，濃縮反應液，用乙腈帶出甲酸，再用二氯甲烷溶解濃縮物，用氫氧化鈉溶液調節pH為7～8，分出有機相，濃縮后得到6-氨基-3-對甲苯基-3H-吡啶-4-酮；所述的4,4-二氨基-1-對甲苯基-3-烯基-2-酮與BOC酸酐與亞硝酸鈉的投料量摩爾比為1:1:1～2；所述的4,4-二氨基-1-對甲苯基-3-烯基-2-酮與甲亞胺乙酯鹽酸鹽的投料量摩爾比為1:1～2。

5.根據權利要求2所述的一種具有抑制大腸桿菌作用的噻嗪酮藥物分子的制備方法，其特征在于：步驟(3)為：把一定量的6-氨基-3-對甲苯基-3H-吡啶-4-酮加入到硝基甲烷中，攪拌均勻加入硼烷，升溫至一定溫度，在氮氣保護下加入巰基乙酸，反應混合物在回流下反應結束后在真空中蒸除溶劑，然后濃縮物在混合溶劑中重結晶得到7-對甲苯基-4H,7H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪-3,8-二酮；所述的硼烷為頻哪醇硼烷或兒茶酚硼烷；所述的6-氨基-3-對甲苯基-3H-吡啶-4-酮與硼烷與巰基乙酸的投料量摩爾比為1:1:1.1；所述的反應溫度為25～50℃；所述的混合溶劑為正己烷和丙酮。