[發明專利]咯利普蘭在制備治療膿毒癥心功能障礙的藥物中的應用

在審

• 申請號: 202010140168.8
• 申請日: 2020-03-03
• 公開（公告）號: CN111228257A
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發明（設計）人: 劉志鋒;吉晶晶;蘇磊
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍南部戰區總醫院
• 主分類號: A61K31/4015
• 分類號: A61K31/4015;A61P31/04;A61P9/00;A61P29/00
• 代理公司: 佛山幫專知識產權代理事務所(普通合伙) 44387
• 代理人: 喻振興

本發明公開了咯利普蘭在制備治療膿毒癥心功能障礙的藥物中的應用。本發明說明了咯利普蘭可顯著降低脂多糖誘導的心肌成纖維細胞炎癥因子的轉錄和分泌，上調雙特異性磷酸酶轉錄和表達；咯利普蘭對心肌成纖維細胞炎癥反應的調控作用依賴于雙特異性磷酸酶；利普蘭可顯著降低內毒素血癥心臟組織中炎癥因子轉錄水平和蛋白濃度、上調雙特異性磷酸酶轉錄和表達；咯利普蘭可顯著改善內毒素血癥小鼠心臟組織炎性細胞浸潤程度；咯利普蘭可顯著改善內毒素血癥小鼠心臟收縮功能，本技術方案以心肌成纖維細胞為干預靶點，證實咯利普蘭可通過上調雙特異性磷酸酶抑制心肌成纖維細胞炎癥反應，顯著改善膿毒癥心功能。

技術領域

本發明涉及咯利普蘭在制備治療膿毒癥心功能障礙的藥物中的應用。

背景技術

膿毒癥是由于感染導致機體免疫失衡而導致的臟器功能障礙，是重癥患者的主要死亡原因之一。其中，約有40％-50％膿毒癥患者并發心功能障礙，并發心功能障礙的患者死亡風險明顯增加，而目前對于膿毒癥心功能障礙尚缺乏公認有效治療方案。心肌成纖維細胞是心臟組織中重要的支持細胞，同時發揮重要免疫監視作用，在感染、損傷等情況下，可顯著活化，釋放炎癥因子等，放大炎癥反應。近年來的研究發現，炎癥因子可能作為一種心肌抑制分子，導致心功能障礙。因此，本技術以心肌成纖維細胞為干預靶點以提供膿毒癥心功能障礙的治療措施。咯利普蘭是一種磷酸二酯酶抑制劑，可降低細胞內環磷酸腺苷水平而發揮抗炎作用，已被美國食品及藥物管理局批準應用于慢性阻塞性肺疾病。而咯利普蘭在膿毒癥心功能障礙中的應用目前尚無報道。

發明內容

基于以往研究報道，為了克服以上缺陷，本發明提出了咯利普蘭在制備治療膿毒癥心功能障礙的藥物中的應用。

本發明通過咯利普蘭在膿毒癥心功能治療中的實驗依據及動物水平的驗證，為治療應用提供了基礎。

本發明以心肌成纖維細胞為干預靶點，證實咯利普蘭可通過上調雙特異性磷酸酶抑制心肌成纖維細胞炎癥反應，顯著改善膿毒癥心功能。

附圖說明

圖1為LPS刺激后心肌成纖維細胞炎癥反應及DUSP1表達變化圖；

圖2為咯利普蘭對心肌成纖維細胞炎癥反應的作用示意圖；

圖3為敲低DUSP1后咯利普蘭對心肌成纖維細胞炎癥因子分泌的影響圖；

圖4為咯利普蘭對內毒素血癥小鼠心肌組織中炎癥水平及DUSP1表達的影響圖；

圖5為咯利普蘭對內毒素血癥小鼠心肌組織中炎性細胞浸潤情況影響圖；

圖6為咯利普蘭處理對內毒素血癥小鼠心功能影響圖。

具體實施方式

咯利普蘭在膿毒癥心功能治療中的實驗依據及動物水平的驗證，本方案同時在體外培養的心肌成纖維細胞和內毒素血癥模型上為咯利普蘭的效應提供了實驗基礎。

動物和試劑：