[發明專利]一種基于孟德爾隨機化預測復雜疾病及表型相關代謝物的方法

在審

• 申請號: 202010139836.5
• 申請日: 2020-03-03
• 公開（公告）號: CN111341448A
• 公開（公告）日: 2020-06-26
• 發明（設計）人: 楊鐵林;張堃;郭燕;吳昊;郭婧;丁景苗
• 申請（專利權）人: 西安交通大學
• 主分類號: G16H50/30
• 分類號: G16H50/30;G16B20/20
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 李曉曉

本發明公開了一種基于孟德爾隨機化分析預測復雜疾病及表型相關代謝物的方法，包括以下步驟：(1)血液代謝物全基因組關聯研究數據的收集與整理；(2)工具變量的篩選與去多效性；(3)根據篩選的工具變量進行雙樣本孟德爾隨機化分析，綜合多種分析方法的效應值與敏感性分析的判定，得到與疾病或表型相關的代謝物。本發明方法通過雙樣本孟德爾隨機化分析，結合多種方法的篩選與判別，預測363個血液代謝物對復雜疾病及表型的影響，為后續針對血液代謝物尋找藥物靶點與營養干預奠定了重要基礎。

技術領域

本發明涉及生命科學領域，具體涉及一種基于孟德爾隨機化預測復雜疾病及表型相關代謝物的方法。

背景技術

孟德爾隨機化是一種流行病學研究方法，可以利用暴露因素相關的遺傳變異作為工具變量來評估兩個表型之間的因果關系，目前已廣泛應用于疾病研究中。不同于全基因組關聯研究，孟德爾隨機化能有效篩選影響結果變量的“因果性”因素，而非傳統的相關性研究，且以往的全基因組關聯分析只報道了小部分與疾病/表型相關的遺傳位點，統計效力受到群體樣本量的限制。然而，大規模的全基因組關聯研究可為我們提供豐富的遺傳變異信息并用于雙樣本孟德爾隨機化分析，能夠系統的估計疾病或表型之間的因果關系，且有效地整合更多的遺傳變異和更大的樣本量，具有很強的統計能力，該方法的應用在疾病研究中已取得突破性的進展。

血液代謝物是人體代謝過程中的中間產物，它能夠描述人體內外相互作用的結果，揭示環境和遺傳因素對人體代謝作用的潛在機制。代謝調控是機體繼基因轉錄和蛋白調控后的末端調控，因此基因與蛋白質的表達水平會在終末代謝物水平上進行放大，可靈敏系統地表征不同擾動因素對機體代謝輪廓的影響。目前針對復雜疾病與表型的代謝組學研究已發現多項代謝特征，但血漿代謝物水平檢測穩定性較差，存在個體性差異交大及受環境因素干擾較大的問題。基于此，有研究者們將代謝物水平與個體基因型進行關聯分析，找到與血液代謝物密切相關的遺傳變異，為疾病與表型的代謝研究提供了更加豐富、穩定的資源，并能有效地應用于雙樣本孟德爾隨機化研究中。

因此，利用雙樣本孟德爾隨機化方法及血液代謝物的全基因組關聯研究數據，能有效地鑒定出對復雜疾病及表型有促進或保護作用的血液代謝物，能發現潛在藥物靶點與致病機制，為疾病研究帶來新的契機。

發明內容

為了更加系統、穩定的對復雜疾病的代謝變化進行研究，本發明的目的在于提供一種基于孟德爾隨機化預測復雜疾病及表型相關代謝物的方法，將遺傳變異與血液代謝物及表型相結合，通過細致嚴謹的雙樣本孟德爾隨機化分析與多項評估，從全局上預測疾病與表型特征性的具有“因果效應”的血液代謝物，可提供發現新的影響疾病與表型的代謝物與代謝變化，為后續針對關鍵代謝通路涉及藥物靶點奠定了重要基礎。

本發明還提供一種促進成人身高的營養品，即含有小分子化合物檸檬酸的營養品。

為了實現上述目的，本發明的技術方案是采用以下手段實現的：

一種基于孟德爾隨機化預測復雜疾病及表型相關代謝物的方法，包括以下步驟：

S1：血液代謝物全基因組關聯研究數據的收集與整理；

S2：對收集與整理的數據進行工具變量的篩選與去多效性；

S3：根據篩選的工具變量進行雙樣本孟德爾隨機化分析，綜合多種分析方法的效應值與敏感性分析的判定，得到與疾病或表型相關的代謝物。

作為本發明的進一步改進，所述步驟S1具體包括：

S11：利用已有代謝物全基因組關聯研究的相關文獻收集研究數據；

S12：利用Meta分析對收集到的數據進行匯總；

S13：數據的格式整理，包括根據參考基因組信息矯正表型的效應堿基并進行效應值與其頻率的換算，去除頻率極低的SNP。