[發(fā)明專利]抗微生物感染藥物組合物及其應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010137339.1
• 申請(qǐng)日: 2020-03-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN113350341A
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-09-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉東陽(yáng);李海燕;宋純理;喬杰;沈?qū)?/a>
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京大學(xué)第三醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K31/47
• 分類號(hào): A61K31/47;A61K31/4709;A61K31/5377;A61K31/496;A61K31/53;A61P31/14
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種抗微生物感染藥物組合物及其應(yīng)用。本發(fā)明的藥物組合物合有：7?鹵代喹啉類化合物及其藥學(xué)可接受的鹽的消旋體或旋光異構(gòu)體或多聚合物，和藥學(xué)可用的輔料。采用本發(fā)明的藥物組合物，可以有效對(duì)抗冠狀病毒等微生物的感染。

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及一種抗微生物感染藥物組合物及其應(yīng)用，尤其是冠狀病毒感染，本發(fā)明組合物，有著良好的藥物穩(wěn)定性和體內(nèi)的含量的穩(wěn)定性。

背景技術(shù)：

氯喹(Chloroquine)最早在1944年即開(kāi)始應(yīng)用于瘧疾治療，由于其廣泛的免疫活性調(diào)節(jié)作用，逐漸以超說(shuō)明書(shū)用藥方式應(yīng)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和腎病綜合征等免疫性疾病。

近日，中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所/生物安全大科學(xué)研究中心與軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院國(guó)家應(yīng)急防控藥物工程技術(shù)研究中心開(kāi)展聯(lián)合研究，在抑制新型冠狀病毒(COVID-2019)藥物篩選方面發(fā)現(xiàn)氯喹在體外對(duì)COVID-2019分離株表現(xiàn)出良好的抗病毒效能。

表1 COVID-2019感染的Vero E6細(xì)胞中，藥物體外抗病毒藥效參數(shù)

與在研的抗病毒藥物瑞德西韋相比，氯喹具有一定優(yōu)勢(shì)：1)臨床應(yīng)用長(zhǎng)達(dá)70余年，積累了大量臨床安全性證據(jù)，用于廣泛人群治療的安全性可控；2)在患有瘧疾的孕婦、兒童和老年人群，以及患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病患者中有大量研究和應(yīng)用，能夠?yàn)樘囟ㄈ巳菏褂锰峁┌踩院徒o藥方案設(shè)計(jì)依據(jù)；3)氯喹蓄積于組織和血細(xì)胞，半衰期長(zhǎng)達(dá)40余天，可用于瘧疾的預(yù)防性給藥。

氯喹通過(guò)阻止亞鐵血紅素聚合為瘧原蟲(chóng)色素，后者是原蟲(chóng)的食物來(lái)源，而發(fā)揮抗瘧作用。氯喹形成一種藥物-瘧原蟲(chóng)色素復(fù)合物，這種復(fù)合物插入聚合鏈，從而阻止進(jìn)一步聚合。同時(shí)，游離亞鐵血紅素蓄積，對(duì)寄生蟲(chóng)產(chǎn)生毒性作用[3]。氯喹也可以用于抗自身免疫治療，它通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合作用于輔助性T-17細(xì)胞而發(fā)揮作用，并阻止細(xì)胞分化。同時(shí)，氯喹還激活轉(zhuǎn)錄因子Foxp3(Forkhead/winged helix transcription factor，F(xiàn)oxp3)，促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的形成，該細(xì)胞已被證明可以治療自身免疫性疾病。

氯喹已在臨床上應(yīng)用70余年，，其安全性和耐受性良好，不良反應(yīng)較少。氯喹相關(guān)不良反應(yīng)列于表2。

表2：氯喹不良反應(yīng)

羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)是4-氨基喹啉類的抗瘧藥，是科學(xué)家于1946在氯喹的基礎(chǔ)上研究出的新型抗瘧藥。其與氯喹的區(qū)別在于將氯喹中的一個(gè)乙基由羥乙基代替。羥氯喹于1955年經(jīng)過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

羥氯喹不僅具有抗瘧作用，還具有免疫調(diào)節(jié)作用[4]，抗病毒作用、抗菌作用[5]和抗真菌作用。羥氯喹的抗瘧作用與氯喹類似，通過(guò)阻止亞鐵血紅素聚合為瘧原蟲(chóng)色素，而發(fā)揮抗瘧作用。同時(shí)，羥氯喹具有抑制T細(xì)胞增殖的作用，也會(huì)減少幾種促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，包括INF-γ、TNF、IL-1、IL-6和IL-2。此外，有研究證明羥氯喹能夠阻止Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)與核酸配體的相互作用，從而減少先天性免疫的激活。

羥氯喹的抗病毒作用機(jī)制尚未完全清楚。有研究者認(rèn)為，羥氯喹是親脂的弱堿，較容易通過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜在溶酶體聚集，溶酶體中高濃度的羥氯喹能將溶酶體的PH(4.7-4.8)值從正常值增加至6.0，從而影響溶酶體中蛋白酶的活性，干擾溶酶體的正常功能，發(fā)揮抗病毒作用。