[發明專利]全反式維甲酸聯合索拉菲尼在制備抗白血病藥物中的應用

在審

• 申請號: 202010135274.7
• 申請日: 2020-03-02
• 公開（公告）號: CN113332270A
• 公開（公告）日: 2021-09-03
• 發明（設計）人: 殷世亮;張弘;尹樹鑄;金戈;王艷耐;孔慶慧
• 申請（專利權）人: 沈陽醫學院
• 主分類號: A61K31/203
• 分類號: A61K31/203;A61K31/44;A61P35/02
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發明涉及全反式維甲酸聯合索拉菲尼在制備抗新生兒白血病藥物的應用，通過將全反式維甲酸與索拉菲尼聯用，對新生兒白血病產生治療作用，為新生兒白血病提供治療方案，為陷入困境的新生兒白血病治療帶來了希望，具有重要的現實意義和開發價值。

技術領域：

本發明屬于醫藥技術領域，特別涉及全反式維甲酸聯合索拉菲尼在制備治療新生兒白血病的藥物中的應用。

技術背景：

新生兒白血病主要是指發病于一歲以內新生兒的急性淋巴細胞白血病，與其他年齡段白血病患者相比，新生兒白血病惡性程度高，且在發病率高，已成為導致新生兒死亡的重要因素之一。目前，針對新生兒白血病尚無有效的治療手段，新生兒白血病的化學治療仍是臨床亟待解決的重要問題之一。

全反式維甲酸(ATRA)是維生素A的衍生物，在機體可以調節細胞的增值、分化和成熟，是機體維持正常生理活動不可缺少的物質，作為內源性分化誘導劑，可與其受體RAR結合，作為轉錄因子啟動特異基因的轉錄，誘導細胞分化和凋亡，被首選用于急性早幼粒細胞白血病的臨床治療。目前還可用于治療膠質母細胞瘤和皮膚癌，未見于用于新生兒白血病的治療和報道。

索拉菲尼(sorafenib)是由拜耳公司開發的一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制 RAF/MEK/ERK信號通路抑制腫瘤細胞的增值，抑制腫瘤血管的生成，2005年由美國FDA批準上市，臨床用于治療轉移性腎細胞癌，目前還可以用于治療晚期肝癌以及胃腸道基質腫瘤。索拉菲尼可以抑制FLT3激酶，新生兒白血病患者細胞由于出現MLL-AF4基因融合而高度表達FLT3激酶，提示索拉菲尼可能有效，但其常引起嚴重不良反應，難以用于新生兒白血病的治療。

我們研究發現全反式維甲酸對體外培養的MLL-AF4型B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)細胞系(RS4；11，SEM，KOCL-48)有效，可顯著抑制白血病細胞的生長，并誘導細胞凋亡。有超過80％以上的新生兒白血病患者含有MLL-AF4基因重排，提示全反式維甲酸可能對新生兒白血病有效。

對于新的臨床藥物的研發是一個困難而漫長的過程，將已上市藥物合用不僅可以降低藥物成本，還可以縮短藥物研發和審批的時間，全反式維甲酸和索拉菲尼均為FDA批準的抗癌藥物，全反式維甲酸與索拉菲尼聯合用與新生兒白血病的治療不僅可以提高藥物的療效，還可以減少藥物的用量，降低各自藥物的不良反應，為陷入困境的新生兒白血病治療帶來了希望，具有重要的現實意義。

發明內容：

基于以上發現和理論基礎，本發明的目的在于提供全反式維甲酸聯合索拉菲尼在治療新生兒白血病中的應用，解決目前新生兒白血病尚無有效治療手段的難題，為新生兒白血病的臨床治療提供有效的治療方案。

為解決索拉菲尼單獨使用不良反應大，易產生耐藥性等問題，本發明提供了將全反式維甲酸和索拉菲尼組合藥物為活性成分的藥物，所述組合藥物的活性成分為全反式維甲酸和索拉菲尼兩種成分。

附圖說明：

為了使本發明的目的、技術方案和研究成果能夠更加清楚的表述，本發明對所提供的如下附圖進行說明：

圖1為全反式維甲酸和索拉菲尼單獨以及聯合用藥對新生兒白血病MLL-AF4融合細胞株 SEM細胞的生長抑制作用。

圖2為全反式維甲酸和索拉菲尼單獨以及聯合用藥對新生兒白血病MLL-AF4融合細胞株 SEM細胞的凋亡誘導作用。

圖3為全反式維甲酸和索拉菲尼單獨以及聯合用藥對新生兒白血病MLL-AF4融合細胞株 SEM細胞的克隆形成抑制作用。

圖4為全反式維甲酸和索拉菲尼單獨以及聯合用藥對新生兒白血病MLL-AF4融合細胞株 SEM細胞細胞凋亡相關蛋白的作用。