[發明專利]靶向光聲成像納米分子探針及其應用

有效

• 申請號: 202010134484.4
• 申請日: 2020-03-02
• 公開（公告）號: CN111317817B
• 公開（公告）日: 2021-04-27
• 發明（設計）人: 曹豐;林樂健;許夢琪
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍總醫院;曹豐
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22;A61K49/00;A61K47/42;A61K41/00;A61P9/10
• 代理公司: 北京京萬通知識產權代理有限公司 11440
• 代理人: 齊曉靜

本發明公開一種可同時實現靶向識別并能夠用于光聲成像的納米探針，還相應提供一種便捷高效、經濟環保的納米探針制備方法，用于動脈粥樣硬化易損斑塊內部新生血管的檢測，以便提供更及時的治療。本申請中以ICG作為光聲檢測的造影劑，為動脈粥樣硬化易損斑塊的檢測提供了一種新的檢測手段。

技術領域

本申請涉及一種靶向光聲成像的納米分子探針技術。

背景技術

動脈粥樣硬化引起的心肌梗死和心源性猝死等急性心血管事件已成為危害人類健康的頭號殺手，而動脈粥樣硬化易損斑塊所導致的斑塊破裂以及繼發血栓形成是引起急性心血管事件的主要因素。易損斑塊的病理學特征包括：薄纖維帽、巨大的壞死脂質核心、斑塊內炎性細胞大量浸潤、以及病態新生血管形成。其中，單核巨噬細胞通過吞噬氧化低密度脂蛋白形成泡沫細胞，參與脂質核心的形成和發展，同時釋放大量的炎癥因子誘發斑塊的炎癥反應，使斑塊穩定性降低，易于破裂。新生血管的快速生長通常與斑塊的新陳代謝和進展有關，因為新生血管提供了斑塊新陳代謝所需的養分，所以對斑塊的穩定性影響不利。因此，在發病前預先識別易損斑塊，評估患者心血管事件風險并進行有效干預至關重要。

目前臨床上用于診斷易損斑塊的影像學手段包括光學相干斷層成像(OCT)和血管內超聲(IVUS)等。其中，IVUS可顯示斑塊內部的結構和性質。OCT可評估斑塊的性質和穩定性，區分纖維斑塊、鈣化斑塊和富含脂質的斑塊等，具有分辨率高和穿透力強的特點。然而這些檢查手段都是在整體結構上觀察易損斑塊，難以在分子水平監測易損斑塊的發生和發展的過程，也不適合用于易損斑塊早期預警。

新興發展的光聲成像技術有機地結合了光學成像和聲學成像的特點，可提供深層組織高分辨率和高對比度的組織斷層圖像，通過光聲成像得到高分辨率和高對比度的組織圖像，顯示出對動脈粥樣硬化斑塊的檢測和診斷的巨大潛能。但由于光聲成像組織背景噪聲大，激發源衰減和穿透深度差，只能追蹤有限范圍的生物活動過程，故目前光聲成像在冠狀動脈硬化斑塊的應用方面多局限于脂質成分以及炎性細胞的檢測，然而動脈內膜新生血管的快速生長通常與斑塊的新陳代謝和進展有關，因為新生血管提供了斑塊新陳代謝所需的養分，所以對斑塊的穩定性影響不利，光聲成像技術因為上述缺點無法直接檢測動脈硬化斑塊內部的新生血管。由于缺乏有效的光聲造影劑，在活體層次上實現動脈粥樣硬化的光聲成像鮮有報道。因此，開發有效的靶向性納米光聲探針和可以實現光聲成像在易損斑塊內部新生血管的早期檢測。

分子影像技術可以在生物活體狀態從分子水平監測疾病相關標志物的動態變化，反映疾病的病理演變過程，同時還可針對特異性分子靶點有效干預，對易損斑塊進行治療。近年來，分子影像技術越來越多的運用于心血管疾病的研究中。但目前用于研究的納米材料主要有以下不足：第一、很多重金屬材料和熒光劑毒性大，臨床應用可能性小；第二、材料結構穩定性差，且進入生物體內后滯留時間短，不易觀察；第三、納米材料粒徑過大，不易進入斑塊內部，無法對斑塊靈敏識別及有效治療。因此，我們急需制備出靶點特異性高、載體生物相容性好且粒徑較小的納米材料用于易損斑塊的早期診斷和治療。人血清白蛋白(HSA)是人體血清蛋白的主要成分，具有良好的生物相容性，也是融合磁共振，光學等多模態成像技術的良好平臺。

整合素在新生血管內皮細胞中有高表達，對血管生成起著重要作用，其中αvβ3的作用尤為重要。含精-甘-天冬序列的多肽(Arg-Gly-Asp，RGD)可為整合素αvβ3受體識別，放射性核素標記的含RGD序列的多肽最初作為血管生成的顯像劑和治療探針的研究成為核醫學的研究熱點之一，該技術目前多用于腫瘤組織新生血管的研究，但是對于血管新生在易損斑塊的發生和進展過程中的作用還有待于進行在體的高分辨血管成像研究。

CN 109453375 A公開的《用于易損斑塊的納米藥物》中公開了ICG可以用作用于易損斑塊的納米藥物中的熒光劑和光敏劑。

發明內容

鑒于上述問題，本申請旨在提出一種靶向光聲成像納米分子探針，使得目標的檢測可以通過光聲成像完成。本申請還旨在提出該種靶向光聲成像納米分子探針的制備方法。本申請還旨在提出一種光聲成像造影劑。