[發明專利]一種抗新型冠狀病毒的萘醌類化合物及其醫藥用途

有效

• 申請號: 202010133985.0
• 申請日: 2020-03-02
• 公開（公告）號: CN111233649B
• 公開（公告）日: 2020-11-06
• 發明（設計）人: 賈金平;崔家華
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: C07C50/32
• 分類號: C07C50/32;A61K31/122;A61P31/14
• 代理公司: 上海段和段律師事務所 31334
• 代理人: 陳少凌;郭國中

本發明公開了一種抗新型冠狀病毒的萘醌類化合物及其醫藥用途；所述化合物的結構如式(Ⅰ)所示：其中，R₁為氫、甲基、乙基、乙酰基或丙酰基；R₂為氫、甲基或乙基。本發明所公開的化合物具很強的抗新型冠狀病毒的活性，可抑制2019?nCoV新型冠狀病毒的3CL水解酶(3C－like proteinase，3CL^pro)。體外活性測定實驗表明，部分化合物在1μM濃度下，其酶抑制率達99％。本發明所公開的萘醌類化合物，其結構明確，制備方法簡便、收率高，對開發高效低毒的抗新型冠狀病毒新藥具有重要意義。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一種抗新型冠狀病毒的萘醌類化合物及其醫藥用途；更具體的，涉及一種基于天然胡桃醌結構的萘醌類化合物及其在制備抗新型冠狀病毒2019-nCoV的藥物中的用途。

背景技術

2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)是一種具有包膜的正鏈單股RNA冠狀病毒，它可引起急性病毒性肺炎，可在人與人之間傳播，對公眾健康有非常大的危害。中華人民共和國國家衛生健康委員會將此病毒感染引起的急性呼吸道疾病，定為法定乙類傳染病，按照甲類管理(疾病預防控制局，《中華人民共和國國家衛生健康委員會公告》，2020年01月20日)。目前該傳染性疾病的臨床治療主要以對癥治療為主，其中糖皮質激素的合理應用最為重要。近期報道的抗新型冠狀病毒藥物包括克立芝、干擾素及部分傳統中藥方劑。但這些藥物療效有限，多數缺乏大規模臨床實驗依據。因此，目前國內外均在積極開展抗新型冠狀病毒藥物的研究工作。由于目前尚沒有理想的動物模型，這些研究主要以體外實驗為主。因此，抗2019-nCoV病毒藥物的研究工作尚處于起步階段，臨床上還沒有一個抗2019-nCoV病毒的特效藥物。因此，研發防治新型冠狀病毒的有效藥物是醫藥界面臨的一項迫切任務。

理想的抗病毒藥物選擇性地干擾病毒復制周期中的某個環節，從而抑制其復制過程，但不影響宿主細胞的正常生理功能。新型冠狀病毒的3CL水解酶(3C-like proteinase)在其生命周期中起著至關重要的作用(Gruber,C.；Steinkellner,G.,Wuhancoronavirus 2019-nCoV-what we can find out on a structural bioinformaticslevel.Innophore Enzyme Discovery 23 January,2020)，幾乎參與了病毒復制過程中所有的蛋白質剪切修飾，同時又通過損傷宿主細胞促進自身繁殖，是抗病毒藥物研發的重要靶標(Alex,Z.,et al.,Potential 2019-nCoV 3C-like protease inhibitors designedusing generative deep learning approaches.ChemRxiv 2020)。因此，根據新型冠狀病毒的3CL水解酶的晶體結構尋找有效的酶抑制劑，對研發有效的抗新型冠狀病毒藥物具有重要意義。

天然藥物，在我國又被稱為中草藥，是藥物的一個重要組成部分。天然藥物發揮生理作用的物質基礎是其中的活性成分；從天然藥物中分離活性化合物、進行結構修飾和改造是目前藥物發現的重要手段。然而，到目前為止，沒有任何天然藥物活性成分被證實具有明確的抗新型冠狀病毒活性。中藥青龍衣(胡桃青皮)是胡桃楸(Juglans mand shuricaMaxim.)未成熟果實的外果皮，可用于瘡癰腫毒等“熱毒癥”的治療(山東中草藥手冊編寫小組,《山東中草藥手冊》。第一版；山東省人民出版社:濟南,1970年6月)。胡桃醌(Juglone)及其衍生物胡桃苷、α-氫化胡桃醌、β-氫化胡桃醌是青龍衣中的主要成份(王海香，胡桃屬植物青皮的化學成分及作用機理研究進展.生物質化學工程,2008,42(1):47-52)。其中，胡桃醌作為青龍衣中的活性成分具有抗腫瘤、鎮痛、殺蟲、抗菌及抗病毒活性(Strugstad,M,etal.,A summary of extraction,properties,and potential uses of juglone:aliterature review.J.Ecosyst.Manage.2012,13,1-16.)，其抗腫瘤作用是近年來的研究熱點。