[發明專利]FOXO3和TP53的甲基化位點組合及其作為遲發性哮喘診斷標志物的應用

有效

• 申請號: 202010133078.6
• 申請日: 2020-03-01
• 公開（公告）號: CN111154864B
• 公開（公告）日: 2022-11-11
• 發明（設計）人: 劉持;袁琳;楊雨;秦嶺;秦曉群;向陽;瞿湘萍;劉惠君
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: C12Q1/6883
• 分類號: C12Q1/6883;C12N15/11
• 代理公司: 長沙睿翔專利代理事務所(普通合伙) 43237
• 代理人: 周松華;孫建霞

本發明公開了FOXO3和TP53的甲基化位點組合及其作為遲發性哮喘診斷標志物的應用，本發明首次發現了FOXO3和TP53基因的DNA甲基化水平與哮喘嚴重程度及遲發性哮喘發生發展相關，對于解釋遲發性哮喘的發病具有重要意義；本發明提供了一種診斷產品，通過檢測外周血中FOXO3和TP53基因的DNA甲基化水平，實現遲發性哮喘的早期無創診斷，以期實現遲發性哮喘的早期治療。本發明通過檢測外周血中FOXO3和TP53基因DNA甲基化水平來用于臨床哮喘患者病情的嚴重程度評估及遲發性哮喘的早期預測。相比現有檢測手段而言，具有創傷小，檢測便捷，敏感性高，患者接受程度高的優勢。

技術領域

本發明涉及一種哮喘診斷標志物，具體涉及一種遲發性哮喘診斷標志物。屬于生物診斷技術領域。

背景技術

全球哮喘防治指南(Global Initiative for Asthma,GINA)明確指出：遲發性哮喘是一類沒有存在持續性呼吸道癥狀直到成年后才會發病的哮喘亞型。相對于兒童哮喘患者而言，遲發性哮喘患者常伴有肺功能的快速下降，對標準化的哮喘治療反應差，預后不佳且更易發展為重癥哮喘，然而在臨床診斷和治療過程中，遲發性哮喘經常被誤診或被延誤治療。《中國遲發性哮喘流行狀況、風險因素與疾病管理現狀》研究結果顯示中國約有4570萬遲發性哮喘患者，其中近70％未確診，更有95％未規范治療，給社會與家庭帶來了極大的疾病負擔，這警示我國亟待加強對遲發性哮喘的規范診斷和治療。但是，遲發性哮喘的發病機制至今仍不清楚，早期診斷難度大，一旦明確診斷，常規治療效果通常不明顯。因此，通過對遲發性哮喘發病機制及臨床特征的深入研究，進而探尋針對遲發性哮喘的早期風險篩查和臨床早期診斷的生物學標志物，具有十分重要的意義。

大量的臨床流行病學數據和研究結果發現，加速的肺衰老是遲發性哮喘的重要危險因素和關鍵病理基礎。隨著年齡的增長，機體肺部結構和功能的減退導致肺部疾病易感性增加，肺部病理表型更加嚴重，臨床預后不佳。在遲發性哮喘患者中，也觀察到了更加明顯的衰老相關分子信號(例如端粒縮短，表觀遺傳學改變，ROS積累和免疫衰老等)，以上結果強烈提示衰老相關基因的表達和調控異常參與了遲發性哮喘的發生發展。

FOXO3和TP53是兩個調節衰老和壽命的經典基因，已被證實與遲發性哮喘的易感性有關，但FOXO3和TP53參與遲發性哮喘發病的機制尚不清楚。最近的一系列證據表明，表觀遺傳機制可能是衰老相關基因表達調控的主要方式。DNA甲基化是表觀遺傳調控中研究得最早，也是最重要的一種修飾方式。已有研究證實，DNA甲基化可以作為腫瘤、COPD等疾病發病早期風險預測的生物標志物。另外，DNA甲基化序列是以一種高度穩定的形式存在于人類血清中，能夠抵御RNA酶，蛋白酶的消化作用以及細胞的各種應激狀態，是一種參與多種疾病高速靈敏的有效生物標志物。

綜上所述，伴隨著全球人口老齡化進程，遲發性哮喘的發病率與死亡率逐年增長，但是臨床上尚無有效的風險預測標志物。由于血清相對比較容易獲取，循環血清中FOXO3和TP53的DNA甲基化生物標志物有望作為非侵入式的風險標志物用于遲發性哮喘發病的早期診斷藥物。

發明內容

本發明的目的是為克服上述現有技術的不足，提供一種FOXO3和TP53的甲基化位點組合及其作為遲發性哮喘診斷標志物的應用。

為實現上述目的，本發明采用下述技術方案：

1、FOXO3和TP53的甲基化位點組合，所述位點組合包含：FOXO3基因的位點chr6：108882977和TP53基因的位點chr17：7591672。

2、上述FOXO3和TP53的甲基化位點組合作為遲發性哮喘診斷標志物的應用。

優選的，遲發性哮喘診斷包括：早期風險篩查和臨床早期診斷。

3、上述FOXO3和TP53的甲基化位點組合在制備遲發性哮喘診斷產品中的應用。

優選的，所述產品選自制劑、芯片或試劑盒中的任一種。