[發明專利]一種單甲基澳瑞他汀F甲酯前藥及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010131333.3
• 申請日: 2020-02-28
• 公開（公告）號: CN113321702B
• 公開（公告）日: 2022-08-05
• 發明（設計）人: 姚慶鑫;高遠
• 申請（專利權）人: 國家納米科學中心
• 主分類號: C07K7/02
• 分類號: C07K7/02;C07K1/02;A61K38/08;A61P35/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發明涉及一種單甲基澳瑞他汀F甲酯前藥及其制備方法和應用，所述單甲基澳瑞他汀F甲酯前藥為反式環辛烯醇改性的單甲基澳瑞他汀F甲酯。本發明所涉及的單甲基澳瑞他汀F甲酯前藥使用的改性單元反式環辛烯醇能夠在空間結構上鈍化單甲基澳瑞他汀F甲酯的藥物活性位點，并且在腫瘤細胞內能夠實現高效特異性激活或得到納米緩釋藥物，實現安全有效的抗腫瘤效果和低的毒副作用，其EC₅₀為5?60nM左右。本發明所涉及的單甲基澳瑞他汀F甲酯前藥的制備方法操作簡單易行，制備得到的MMAF?OMe前藥具備較高的化學純度以及較高的收率。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及一種單甲基澳瑞他汀F甲酯前藥及其制備方法和應用，尤其涉及一種可在腫瘤細胞內被特異性激活的單甲基澳瑞他汀F甲酯前藥及其制備方法和應用。

背景技術

化療藥物通常具有較大的毒副作用，這限制了藥物用量及其適用范圍，進而導致癌癥復發或轉移。單甲基澳瑞他汀F甲酯(MMAF-OMe，Monomethyl auristatin F methylester,CAS:863971-12-4)是一種新型抗有絲分裂的Auristatin衍生物，通常被用于抗體偶聯藥。

但由于MMAF-OMe具有較高的化學毒性，所以其藥物副作用很大，通常導致具有較窄的藥物治療窗口，限制了其廣泛應用。因此，開發出一種能夠保持或增強MMAF-OMe原藥的藥效，又可以克服MMAF-OMe原藥的毒副作用的策略是非常有意義的。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種單甲基澳瑞他汀F甲酯前藥及其制備方法和應用，尤其提供一種可在腫瘤細胞內被特異性激活的單甲基澳瑞他汀F甲酯前藥及其制備方法和應用。

為達到此發明目的，本發明采用以下技術方案：

第一方面，本發明提供一種單甲基澳瑞他汀F甲酯(MMAF-OMe)前藥，所述單甲基澳瑞他汀F甲酯前藥為反式環辛烯醇改性的單甲基澳瑞他汀F甲酯。

優選地，所述反式環辛烯醇包括剪切型反式環辛烯醇軸向異構體(TCO_dax)、剪切型反式環辛烯醇平面異構體(TCO_deq)、偶聯型反式環辛烯醇軸向異構體(TCO_lax)或偶聯型反式環辛烯醇平面異構體(TCO_leq)中的任意一種或至少兩種的組合，其結構是如下所示：

所述至少兩種的組合例如剪切型反式環辛烯醇軸向異構體和剪切型反式環辛烯醇平面異構體的組合、偶聯型反式環辛烯醇軸向異構體和偶聯型反式環辛烯醇平面異構體中的組合等，其他任意的組合方式均可選擇，在此便不再一一贅述。

因此，本發明所涉及的反式環辛烯醇改性的單甲基澳瑞他汀F甲酯包括剪切型TCO軸向異構體-MMAF-OMe(TCO_dax-MMAF-OMe)、剪切型TCO平面異構體-MMAF-OMe(TCO_deq-MMAF-OMe)、偶聯型TCO軸向異構體-MMAF-OMe(TCO_lax-MMAF-OMe)或偶聯型TCO平面異構體-MMAF-OMe(TCO_leq-MMAF-OMe)中的任意一種或至少兩種的組合，其結構分別如下所示：

剪切型TCO軸向異構體-MMAF-OMe

剪切型TCO平面異構體-MMAF-OMe

偶聯型TCO軸向異構體-MMAF-OMe

偶聯型TCO平面異構體-MMAF-OMe