[發明專利]一種阿霉素前藥及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010130441.9
• 申請日: 2020-02-28
• 公開（公告）號: CN113321692B
• 公開（公告）日: 2022-10-14
• 發明（設計）人: 姚慶鑫;林鋒;陳鵬;高遠
• 申請（專利權）人: 國家納米科學中心;北京大學
• 主分類號: C07H15/26
• 分類號: C07H15/26;C07H1/00;A61K31/704;A61K47/54;A61K31/675;A61P35/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟

本發明涉及一種阿霉素前藥及其制備方法和應用，所述阿霉素前藥為被反式環辛烯醇和6?馬來酰亞胺基己酰肼改性的阿霉素。所述制備方法包括：將反式環辛烯醇對硝基苯碳酸酯與阿霉素在溶劑中避光反應得到第一產物；再將6?馬來酰亞胺基己酰肼三氟乙酸鹽與第一產物在溶劑中避光反應得到所述阿霉素前藥。相比于阿霉素原藥，本發明使用反式環辛烯醇在空間結構上鈍化阿霉素的藥物活性位點，能夠顯著降低對細胞的毒性，降低藥物副作用；同時，以內源性血清白蛋白為藥物載體，實現藥物對腫瘤的靶向性。該阿霉素前藥的制備方法操作簡單，制備得到的阿霉素前藥具備高化學純度以及較高的收率。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及一種阿霉素前藥及其制備方法和應用，尤其涉及一種原位結合血清白蛋白且具有腫瘤靶向能力的阿霉素前藥及其制備方法和應用。

背景技術

癌癥化療藥物通常具有較大的毒副作用，這限制藥物用量及其適用范圍，進而導致癌癥復發或轉移。阿霉素(Doxorubicin,簡稱Dox，CAS:23214-92-8) 是一種臨床上常用的抗腫瘤藥物，由于阿霉素具有較高的化學毒性，沒有細胞選擇性，所以其藥物副作用很大，通常導致其具有較窄的藥物治療窗口。前藥策略是目前常用的藥物改性方法之一，能夠很好的用來提高藥物的安全性。所謂前藥策略，是指通過化學的方法，在原藥基礎上進行修飾使其失去生物學活性，并在特定刺激下釋放出原藥分子以達到藥物作用的精確控制。

目前，前藥的釋放策略根據其反應原理不同，大致可以分為基于還原條件響應的前藥釋放策略、基于pH響應的前藥釋放策略、基于酶響應的前藥釋放策略和基于生物正交反應的前藥釋放策略。在這幾種方法中，基于生物正交反應的前藥激活策略能夠高效特異性激活前藥，具有非常好的發展前景。尤其是基于反式環辛烯醇(Trans-cyclooctene，TCO)和四嗪(Tetrazine)的逆電子需求的狄爾斯–阿爾德反應(Diels-Alder reaction)，其反應速度快、特異性強，可以較好地用于活體內前藥的激活。

然而，目前小分子生物正交前藥大都缺乏腫瘤靶向性，無法真正實現藥物分子在腫瘤內的精確控制。因此，開發一種具有腫瘤靶向性的生物正交前藥分子是非常有必要的。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種阿霉素前藥及其制備方法和應用，尤其提供一種原位結合血清白蛋白且具有腫瘤靶向能力的阿霉素前藥及其制備方法和應用。

為達到此發明目的，本發明采用以下技術方案：

第一方面，本發明提供一種阿霉素前藥，所述阿霉素前藥為被反式環辛烯醇和6-馬來酰亞胺基己酰肼改性的阿霉素。

本發明所涉及的阿霉素前藥的改性單元為反式環辛烯醇(TCO)和6-馬來酰亞胺基己酰肼(6-Maleimidohexanehydrazide Trifluoroacetate，簡稱EMCH， CAS：151038-94-7)。一方面，改性后的阿霉素前藥由于藥物活性位點(-NH₂) 被反式環辛烯醇修飾，故阿霉素前藥能夠顯著降低原藥阿霉素的毒性，降低藥物副作用；另一方面，改性后的阿霉素前藥分子結構中馬來酰亞胺基團能夠與血清白蛋白上巰基發生快速化學加成反應，進而前藥注射到體內后被負載到血清白蛋白上，白蛋白可以通過主被動靶向機制選擇性地富集在腫瘤內，使得前藥能夠靶向腫瘤組織；再一方面，腫瘤微酸環境可以使阿霉素前藥分子結構中的腙鍵斷裂，進而釋放反式環辛烯醇修飾的阿霉素(TCO-Dox)，被釋放的 TCO-Dox可以與四嗪化合物發生快速特異性的生物正交剪切反應，TCO-Dox被快速特異性激活并釋放原藥Dox，最終實現選擇性殺傷腫瘤細胞。

優選地，所述反式環辛烯醇包括剪切型反式環辛烯醇軸向異構體和/或剪切型反式環辛烯醇平面異構體，所述阿霉素前藥的結構如式(Ⅰ)和/或式(Ⅱ) 所示的結構：