[發(fā)明專利]手性配體(3S,4S)-2,5-二氧四氫呋喃-3,4-雙氨基甲酸芐基酯的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010128721.6
• 申請(qǐng)日: 2020-02-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111205251B
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-04-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃文飛;張中劍;劉現(xiàn)軍;鄭行行;余飛飛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘇州楚凱藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D307/66
• 分類號(hào): C07D307/66
• 代理公司: 南京縱橫知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32224
• 代理人: 劉妍妍

1.(3S,4S)-2,5-二氧四氫呋喃-3,4-雙氨基甲酸芐基酯的制備方法，其特征在于，所述(3S,4S)-2,5-二氧四氫呋喃-3,4-雙氨基甲酸芐基酯化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

所述制備方法步驟如下：以內(nèi)消旋-2,3-二溴丁二酸作為原料，首先在酸催化下通過(guò)酯化反應(yīng)生成化合物Ⅰ，化合物Ⅰ與胺通過(guò)親核取代反應(yīng)得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ在三氟乙酸的作用下發(fā)生脫除反應(yīng)得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ與酰氯通過(guò)酰基化反應(yīng)得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ的酯基在堿性條件下水解為化合物Ⅴ - ，最后化合物Ⅴ分子內(nèi)脫水得到化合物Ⅵ(3S,4S)-2,5-二氧四氫呋喃-3,4-雙氨基甲酸芐基酯；

合成路線如下：

其中R為甲基、乙基或叔丁基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述(3S,4S)-2,5-二氧四氫呋喃-3,4-雙氨基甲酸芐基酯的制備方法，其特征在于，具體包括以下步驟：

步驟1)以內(nèi)消旋-2,3-二溴丁二酸為原料，在酸性條件下，通過(guò)與醇的酯化反應(yīng)得到化合物Ⅰ；

步驟2)化合物Ⅰ與烷基胺在堿的作用下通過(guò)親核取代反應(yīng)得到化合物Ⅱ；

步驟3)化合物Ⅱ在三氟乙酸的作用下發(fā)生脫除反應(yīng)得到化合物Ⅲ；

步驟4)化合物Ⅲ與在堿性條件下與酰氯通過(guò)酰基化反應(yīng)得到化合物Ⅳ；

步驟5)化合物Ⅳ在堿性條件下水解得到化合物Ⅴ；

步驟6)化合物Ⅴ發(fā)生分子內(nèi)脫水得到化合物Ⅵ，即得(3S,4S)-2,5-二氧四氫呋喃-3,4-雙氨基甲酸芐基酯。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述(3S,4S)-2,5-二氧四氫呋喃-3,4-雙氨基甲酸芐基酯的制備方法，其特征在于：步驟1)中，所用酸為氯化氫、硫酸、氯化亞砜中的一種。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述(3S,4S)-2,5-二氧四氫呋喃-3,4-雙氨基甲酸芐基酯的制備方法，其特征在于：步驟1)中，反應(yīng)溫度為25℃，反應(yīng)時(shí)間為1-2h。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述(3S,4S)-2,5-二氧四氫呋喃-3,4-雙氨基甲酸芐基酯的制備方法，其特征在于：步驟2)中，反應(yīng)溶劑為DCM、DMF、乙醇中的一種或多種；所用堿為三乙胺、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀中的一種或多種；反應(yīng)溫度為20-25℃，反應(yīng)時(shí)間3-5h。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述(3S,4S)-2,5-二氧四氫呋喃-3,4-雙氨基甲酸芐基酯的制備方法，其特征在于：步驟3)中，反應(yīng)溫度為50-80℃，反應(yīng)時(shí)間為1-2h。

7.根據(jù)權(quán)利要求2所述(3S,4S)-2,5-二氧四氫呋喃-3,4-雙氨基甲酸芐基酯的制備方法，其特征在于：步驟4)中，所用堿為三乙胺、氫氧化鈉、碳酸氫鈉中的一種或多種；所用溶劑為T(mén)HF、DCM、丙酮中的一種或多種；反應(yīng)溫度為0-20℃，反應(yīng)時(shí)間為1-2h。

8.根據(jù)權(quán)利要求2所述(3S,4S)-2,5-二氧四氫呋喃-3,4-雙氨基甲酸芐基酯的制備方法，其特征在于：步驟5)中，反應(yīng)溶劑為水、甲醇、乙醇中的一種或多種；所用堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰中的一種；反應(yīng)溫度為25-35℃，反應(yīng)時(shí)間為1-3h。

9.根據(jù)權(quán)利要求2所述(3S,4S)-2,5-二氧四氫呋喃-3,4-雙氨基甲酸芐基酯的制備方法，其特征在于：步驟6)中，脫水試劑為乙酸酐，反應(yīng)溫度為80-100℃，反應(yīng)時(shí)間為1-3h。