[發(fā)明專利]一種氟氧頭孢降解產(chǎn)物雜質(zhì)、其制備方法及其用途

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010127608.6
• 申請(qǐng)日: 2020-02-28
• 公開（公告）號(hào): CN111233780A
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 彭繼先;寧小榮;袁繼魯;楊林青;楊勝男;姚曉楠;李茜茜
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東晶輝生物技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07D265/06
• 分類號(hào): C07D265/06
• 代理公司: 濟(jì)南泉城專利商標(biāo)事務(wù)所 37218
• 代理人: 張貴賓

本發(fā)明公開了一種氟氧頭孢降解產(chǎn)物雜質(zhì)、其制備方法及其用途，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。其結(jié)構(gòu)式如式（Ⅰ）所示：（Ⅰ）其中，M為氫、金屬離子或胺根離子。該降解產(chǎn)物結(jié)構(gòu)首次報(bào)道；且該降解產(chǎn)物的制備方法簡單易行，產(chǎn)物純度高，可直接用于雜質(zhì)對(duì)照；另外，本發(fā)明提供的降解產(chǎn)物可應(yīng)用于氟氧頭孢鈉及其制劑的質(zhì)量研究、工藝研究以及作為雜質(zhì)對(duì)照品，為氟氧頭孢鈉藥品的安全使用提供了理論依據(jù)，可對(duì)提高氟氧頭孢鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供有效的數(shù)據(jù)支持，為氟氧頭孢鈉的臨床安全使用提供有效保障。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種氟氧頭孢降解產(chǎn)物雜質(zhì)、其制備方法及其用途。

背景技術(shù)

氟氧頭孢鈉,化學(xué)名(-)-(6R,7R)-7-(2-((二氟甲基)硫)乙酰氨基)-3-(((1-(2-羥乙基)-1H-四唑-5-基)硫)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉；其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

氟氧頭孢鈉(Flomoxef Sodium)是由日本鹽野義制藥株式會(huì)社研發(fā)成功，并于1988年以商品名Flumarin在日本首先上市的注射用氧頭孢類抗生素。氟氧頭孢鈉是一種廣譜的抗菌藥物，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，對(duì)包括耐甲氧西林金葡菌(MRSA)在內(nèi)的金葡菌具有很強(qiáng)的活性。

目前，只有《日本藥典》收載有該品種標(biāo)準(zhǔn)，其他有進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)JX20110027），均沒有收載該降解雜質(zhì)。已有文獻(xiàn)報(bào)道通過定向合成，純化，得到FMOX～oxide純品，并通過MS、NMR等確證得到化合物的結(jié)構(gòu)；另有文獻(xiàn)報(bào)道采用LC-MS聯(lián)用技術(shù)對(duì)氟氧頭孢鈉的未知雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)推定，均未發(fā)現(xiàn)與本發(fā)明相同的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)。

雜質(zhì)控制是藥品質(zhì)量控制的核心內(nèi)容之一，藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)往往與產(chǎn)品中的雜質(zhì)有關(guān)。因此，雜質(zhì)研究及控制是藥品安全保證的要素，是確保藥品研發(fā)中風(fēng)險(xiǎn)控制意識(shí)的重要體現(xiàn)。在進(jìn)行藥物工藝研究、優(yōu)化及質(zhì)量研究時(shí)，需要使用雜質(zhì)對(duì)照品對(duì)原料藥中的雜質(zhì)進(jìn)行定性定量研究，以確保產(chǎn)品符合用藥要求。

因此，確定藥品中未被發(fā)現(xiàn)的新的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，并制備出該藥品雜質(zhì)的純品，對(duì)雜質(zhì)控制至關(guān)重要。

發(fā)明內(nèi)容

為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種氟氧頭孢降解產(chǎn)物雜質(zhì)、其制備方法及其用途。產(chǎn)物純度在98%以上，可直接作為對(duì)照品對(duì)氟氧頭孢鈉中該雜質(zhì)進(jìn)行定性定量研究；并根據(jù)該降解雜質(zhì)生成的原因，改變工藝條件，減小甚至消除該雜質(zhì)，從而更有效地控制產(chǎn)品質(zhì)量。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：

一種氟氧頭孢降解產(chǎn)物雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)式如式（Ⅰ）所示：

（Ⅰ）

其中，M為氫、金屬離子或胺根離子。

作為優(yōu)選方案，所述金屬離子為鈉離子或鉀離子。

作為優(yōu)選方案，所述胺根離子為三乙胺根離子、環(huán)己胺根離子。

在進(jìn)行氟氧頭孢鈉的質(zhì)量研究時(shí)發(fā)現(xiàn)一未知雜質(zhì)，在含有甲醇的溶液中，該雜質(zhì)峰逐漸增大。根據(jù)HPLC-MS聯(lián)用技術(shù)獲得該組分的質(zhì)譜數(shù)據(jù)，推測(cè)該雜質(zhì)的分子量為382，結(jié)合其變大的條件，推測(cè)是氟氧頭孢鈉發(fā)生了醇解并發(fā)生了鍵的斷裂。于是設(shè)計(jì)制備方案驗(yàn)證并對(duì)該降解產(chǎn)物雜質(zhì)單體經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振譜解析進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)。

所述氟氧頭孢降解產(chǎn)物雜質(zhì)的制備方法，包括步驟：

1）以氟氧頭孢或氟氧頭孢鈉為原料，用甲醇和水的混合液或者甲醇將氟氧頭孢或氟氧頭孢鈉溶解，加入堿，攪拌反應(yīng)；反應(yīng)完成后冷凍干燥處理，得到氟氧頭孢降解產(chǎn)物粗品；

2）分離純化

將降解產(chǎn)物粗品加溶劑溶解，經(jīng)柱層析純化，得到純度≥95%的降解產(chǎn)物溶液；