[發明專利]一種異煙肼注射液及其制備方法

在審

• 申請號: 202010126832.3
• 申請日: 2020-02-28
• 公開（公告）號: CN111265475A
• 公開（公告）日: 2020-06-12
• 發明（設計）人: 劉欣;劉凱;張瑜;劉明志;何光杰;張榮;張成飛;薛化慶;韓瑞成;趙蒙
• 申請（專利權）人: 天津金耀藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/4409;A61K47/02;A61K47/04;A61P31/06
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本發明提供了一種異煙肼注射液的制備方法及異煙肼注射液，涉及藥物制劑領域，異煙肼注射液的制備方法，包括配制步驟，所述配制步驟包括：向20℃?50℃注射用水中充入氮氣，加入異煙肼，待溶解后，調節pH值至5.2?6.2，備用。本發明提供的異煙肼注射液的制備方法，通過對條件的精確控制，不需要改變異煙肼注射液的參比制劑處方，不僅能提高異煙肼注射液的無菌保證水平，還能有效控制有關物質以及基因毒性雜質游離肼的含量，長期6個月基因毒性雜質游離肼的含量可控制在1000ppm以下，使基因毒性雜質游離肼明顯低于參比制劑，其它各關鍵指標控制水平不低于參比制劑，同時產品在有效期內色澤不深于參比制劑。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種異煙肼注射液的制備方法及異煙肼注射液。

背景技術

結核病，是由結核桿菌感染引起的一種慢性傳染病，結核桿菌可以侵害人體的各種器官，以肺結核多見，是嚴重危害人民群眾身體健康的重大傳染病之一。目前我國仍是全球30個結核病高負擔國家之一，每年新發結核病患者約90萬例，位居全球第3位。目前我國結核病發病人數仍然較多，中西部地區、農村地區結核病防治形勢嚴峻，同時，國家提出到2020年肺結核患者成功治療率達90%以上，為實現這一目標，結核病防治刻不容緩。

在眾多結核病治療藥物中，異煙肼注射液于1960年在日本上市，上市50多年來具有治療結核病療效顯著，不良反應少的特點。異煙肼，化學名：4-吡啶甲酰肼，結構式如下所示：

。

目前，針對異煙肼制劑展開了多方面的研究，例如開發新劑型，如凍干制劑或者優化處方，主要體現為在參比制劑的處方基礎上進行優化調整，如加入金屬螯合劑依地酸二鈉，抗氧劑亞硫酸鈉等，以及直接改變處方的組成種類。然而，大多新制劑的制備工藝均較為復雜，大生產難度較大，且臨床使用不便。并且，更改處方可能會使自研處方與參比制劑不一致，而帶來其它不可控的不良反應。

在所用劑型中異煙肼注射液對于不能口服給藥的嚴重結核患者具有起效快、迅速穩定病情的特點。目前在歐美、日本等發達國家仍在沿用，在我國和廣大發展中國家仍是臨床一線用藥，臨床治療成本低、療效確切，具有不可取代性。然而，由于異煙肼在水中易于游離出基因毒性雜質游離肼，現有的制備方法制備得到的異煙肼注射液的穩定性不佳。

有鑒于此，特提出本發明。

發明內容

本發明的目的在于提出一種異煙肼注射液的制備方法及異煙肼注射液，以期至少部分地解決上述技術問題的至少之一。

為了完成本發明，采用的技術方案為：

作為本發明的第一個方面，本發明提供了一種異煙肼注射液的制備方法，包括配制步驟，所述配制步驟包括：向20℃-50℃注射用水中充入氮氣，加入異煙肼，待溶解后，調節pH值至5.2-6.2，備用。

本發明在配制步驟中采用安裝有充氮和降溫設備的配液罐進行配制。采用低溫和充入氮氣，其目的是減少進入配制體系內的氧氣，避免異煙肼氧化，提高異胭肼注射液的穩定性。

本發明在配制步驟中采用一步稀配法配制，由于一步稀配法直接在配液罐中稀釋，避免了由于濃配過濾時部分濃溶液殘留而不能全部過濾至稀配罐中，因此一步稀配法減少了異煙肼的損失。稀配法是指先采用注射用水處方量的一部分將活性物質以及輔料完全溶解，然后再調節pH值，補加注射用水至處方量。

進一步的，所述配制步驟中，充入氮氣方法為：在盛有注射用水的配液罐通入氮氣。

進一步的，所述配制步驟中，所述充入氮氣的注射用水占注射用水總體積的50%-95%，剩余的注射用水用于定容。

進一步的，所述配制步驟中，充入氮氣的壓力為0.03Mpa-0.30Mpa。

需要說明的是，本發明在配制步驟中充入氮氣的壓力為配液罐中氮氣壓力。