[發明專利]一種核殼結構的放射栓塞微球及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 202010126737.3
• 申請日: 2020-02-28
• 公開（公告）號: CN111603575A
• 公開（公告）日: 2020-09-01
• 發明（設計）人: 彭盛;張福君
• 申請（專利權）人: 彭盛;張福君
• 主分類號: A61K51/12
• 分類號: A61K51/12;A61K51/06;A61P35/00;A61K103/10;A61K101/02;A61K103/32;A61K103/36;A61K103/00;A61K103/20;A61K103/30
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 劉孟斌

本發明提供了一種核殼結構的放射栓塞微球，其由生物可降解的高分子材料作為外殼包裹放射性核素作為的內核形成核殼結構的微球。本發明提供的可生物降解的核殼結構的放射栓塞微球，放射性核素被1?30μm厚的可生物降解的聚合物外殼包裹在微球內部。由于較厚的聚合物外殼且全部放射性核素位于微球中心，聚合物外殼表層的破壞，并不會導致放射性核素的泄露。在治療結束后，核素失去放射性，外殼的可生物降解的特性使栓塞微球逐步溶解，從而使治療區域的血管重新疏通。另外，由于本發明中的核殼結構的微球有一定比例的空腔(5％?80％v/v)其整體密度更接近水的密度從而具備更好的分散性。

技術領域

本發明屬于醫學醫藥領域，具體涉及一種核殼結構的放射栓塞微球及其制備方法與應用。

背景技術

由于肝細胞癌(HCC)獨特的血液供給方式，其幾乎完全來自肝動脈，而正常肝臟的血液供給組成為～75％來自門靜脈和～25％來自肝動脈，放射性核素標記的微球可以通過向肝癌組織供血的肝動脈選擇性地滯留肝細胞癌區域。微球所攜帶的放射性核素釋射線一般為β射線，其作用距離一般在幾個毫米到十幾毫米，可以引起周圍腫瘤細胞的死亡，而對距離微球較遠的正常肝細胞幾乎沒有損害。

目前有兩種投入臨床使用的放射微球，分別是由加拿大NORDION開發的和澳大利亞的Sirtex Medical開發的這兩種微球都是利用釔-90釋放的β射線發揮治療作用，但其物理性質和生產方式不同。是一種含有非放射性釔-89的玻璃微球，使用前通過中子活化使玻璃微球中的釔-89活化為放射性的釔-90(US 4,789,501和US 5,011,677)。使用離子交換樹脂微球吸附活化的釔-90離子，并以其磷酸鹽形式固化在吸附位點(US 20070253898 A1)。玻璃微球攜帶的反射性核素較吸附微球多，但是其密度遠高于水，在肝臟血管中的沉積效果不好。而密度接近水的樹脂微球有較好效果但其核素攜帶量不高。除了放射性核素⁹⁰Y，專利CN1080266A公布了一種使用³²P的放射玻璃微球。專利WO 2018,028644A1公布了一種同時使用³²P和⁹⁰Y的磷酸釔碳微球。上述微球都是使用不可生物降解材料來制作栓塞微球，會造成即使接受治療的病變消失后，相關的區域的毛細血管網永久堵塞。

為了使毛細血管網在治療結束后重新打開從而恢復正常組織的血流供應，一些放射性微球采用生物可降解材料，如聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)、聚丙交酯(PLLA)和人血清蛋白(HSA)等。例如，專利US 8,691,280 B2公布了一種含¹⁶⁶Ho的PLA微球以及其他文獻公開了一種¹⁸⁸Re標記的PLGA微球?？缮锝到獾姆派湮⑶虬春怂貥擞浄绞揭话憧煞譃閮深?。一類通過微球表面螯合放射性核素或者包裹核素的有機配位物，然后通過中子活化使包裹的核素具有放射性。另一類通過表面螯合核素的微球攜帶的放射性核素劑量受表面螯合位點的限制，其核素攜帶一般很小，需要通過增加微球的注射量來滿足治療劑量的要求。通過包裹核素的有機配位物這類微球，可以實現較大的核素攜帶量，核素的攜帶率在10-30wt％之間，但是該類微球，在中子激活步驟中，聚合物微球表面結構和表面聚合物材料容易被中子束破壞造成聚合物鏈斷裂，從而導致包裹在靠近微球表面聚合物之間的放射性核素失去聚合物包裹從而在注射后發生泄露，對射線敏感的正常器官如腎臟造成損傷。

發明內容

本發明的目的在于克服上述現有技術的不足之處而提供一種可生物降解的核殼結構的放射栓塞微球，其結構如示意圖1所示。放射性核素以其無機鹽、氧化物或者有機配位物等形式被厚度在1-30μm的可生物降解的聚合物外殼包裹在中間。由于可生物降解聚合外殼的限制，微球中間的放射性核素在失去放射性前不會泄露，而外殼利用其可生物降解的特性逐漸降解，治療結束后，血管可以重新疏通。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案為：