[發明專利]血竭中黃烷衍生物及其藥物組合物的用途

在審

• 申請號: 202010126350.8
• 申請日: 2020-02-27
• 公開（公告）號: CN113304145A
• 公開（公告）日: 2021-08-27
• 發明（設計）人: 朱枝祥;李軍;屠鵬飛;王麗麗;龐道然;郭冉;李蕓芊;孫建寧;王鐵山;王文萱
• 申請（專利權）人: 北京中醫藥大學
• 主分類號: A61K31/353
• 分類號: A61K31/353;A61P7/02;A61P9/10;A61P9/00
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本發明公開兩種從血竭中提取分離的黃烷衍生物及其藥物組合物在制備預防或治療血栓栓塞性疾病藥物中的應用，特別是制備預防或治療缺血性腦卒中、心肌梗死、不穩定性心絞痛、外周動脈血栓、血管成形術或動脈內膜切除術后的再狹窄、深靜脈血栓、肺血栓的藥物。

技術領域

本發明涉及血竭中兩個黃烷衍生物在制備預防或治療血栓栓塞性疾病的藥物中的應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

隨著人口的老齡化、人們生活方式及飲食習慣的改變，血栓栓塞性疾病越來越成為全球性的重大健康問題，成為導致全球人口死亡的第一位原因。其涉及的范圍主要包括動脈血栓栓塞性疾病和靜脈血栓栓塞性疾病。動脈血栓栓塞性疾病主要包括缺血性腦卒中、心肌梗死、不穩定型心絞痛、外周動脈血栓、血管成形術或動脈內膜切除術后的再狹窄。靜脈血栓栓塞性疾病主要包括深靜脈血栓和肺血栓栓塞。

目前預防或治療血栓栓塞性疾病的方法除了控制原發病，主要是利用抗血栓藥物進行預防或治療。抗血栓藥物主要包括抗血小板藥物、抗凝藥物和促纖溶藥物。抗血小板藥物主要包括血栓烷(TXA2)合成抑制劑、二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑、血小板表面糖蛋白GPIIb/IIIa抑制劑；抗凝藥物主要包括香豆素類凝血因子合成抑制劑、肝素類抗凝藥、新型口服凝血酶或凝血因子Xa抑制劑；促纖溶藥物主要包括重組鏈激酶、尿激酶、和組織纖溶酶原激活物。預防或治療動脈血栓栓塞性疾病主要使用抗血小板藥物和部分抗凝藥物；預防或治療靜脈血栓栓塞性疾病主要使用抗凝藥物和部分抗血小板藥物；促纖溶藥物主要用于血栓形成后的治療。

雖然已有的抗血栓藥物在預防或治療血栓栓塞性疾病方面已經取得了一定的效果，它們仍然存在療效不理想、出血風險大、需要進行凝血功能監測、容易誘發抗藥物抗體產生或注射給藥順應性差等不足。特別是抗血小板藥物，血栓烷合成抑制劑療效較差，ADP受體抑制劑出血風險大，血小板表面糖蛋白GPIIb/IIIa抑制劑需要注射給藥。因此，開發新的結構和作用機制可以口服的血小板抑制劑對于預防或治療血栓栓塞性疾病具有重要意義。

血竭是棕櫚科植物麒麟竭果實滲出的樹脂。中國藥典記載血竭具有活血定痛、化瘀止血、生肌斂瘡的功效，用于治療跌打損傷、心腹淤痛、外傷出血、瘡瘍不斂。這些功效和治療作用于現代醫學中凝血功能調節有關。本發明人對廣泛存在于血竭中的黃烷衍生物進行了提取分離和結構鑒定，并對它們的血小板和凝血因子功能調節作用進行了篩選，

以發現安全高效、具有新的作用機制并且可以口服的血小板抑制劑用于預防或治療血栓栓塞性疾病。

發明內容

本發明人經過長期的提取分離和結構鑒定，從血竭中獲得大量已知或未知的黃烷衍生物，經過藥理篩選和深入的藥效學研究，首次發現如下表格的2個已知黃烷衍生物XJ-8(Eur.J.Pharmacol.1998；346：103-110)和XJ-11(日本專利號：JP2010173939)具有預防或治療血栓栓塞性疾病的作用。雖然已有學者發現化合物XJ-8能夠抑制血小板聚集(Eur.J.Pharmacol.1998；346：103-110)，本發明是首次發現XJ-8具有體內預防或治療血栓栓塞性疾病的作用，并首次發現XJ-8是通過抑制MAP3K3激酶發揮抗血小板作用，進而具有體內預防或治療血栓栓塞性疾病的作用。同時本發明首次發現化合物XJ-11具有更強的抑制血小板致密顆粒釋放和血小板聚集作用，并具有更強的體內預防或治療血栓栓塞性疾病的作用及MAP3K3激酶抑制作用。

本發明的目的在于提供選自上述表格中的兩個黃烷衍生物在制備預防或治療血栓栓塞性疾病藥物中的應用。

本發明的另一目的在于提供上述表格中的任一化合物作為MAP3K3激酶抑制劑的應用。

本發明的又一目的在于提供含有效劑量上述表格中任一種或兩種化合物的藥物組合物在制備預防或治療血栓栓塞性疾病藥物中的應用。

本發明的化合物XJ-8或XJ-11可根據本領域公知的方法制備。