[發(fā)明專利]多肽在制備促進(jìn)軟骨修復(fù)和/或治療骨關(guān)節(jié)炎藥物中的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010126306.7
• 申請(qǐng)日: 2020-02-27
• 公開（公告）號(hào): CN111320682B
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳才梅;許元生;盧肖宇;宋燕;張時(shí)群
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州領(lǐng)晟醫(yī)療科技有限公司
• 主分類號(hào): C07K14/51
• 分類號(hào): C07K14/51;C07K19/00;A61K38/18;A61K47/64;A61K47/68;A61P19/02;A61P19/04
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利商標(biāo)代理有限公司 44202
• 代理人: 顏希文

本發(fā)明公開了一種多肽及其鹽在制備促進(jìn)軟骨修復(fù)和/或治療骨關(guān)節(jié)炎藥物中的用途，其氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。本發(fā)明提供的多肽分子量小，免疫原性低，合成簡(jiǎn)單，具有顯著的促進(jìn)軟骨修復(fù)和治療骨關(guān)節(jié)炎的作用，可作為治療骨關(guān)節(jié)炎的新型藥物，應(yīng)用前景廣泛。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及多肽在制備促進(jìn)軟骨修復(fù)和/或治療骨關(guān)節(jié)炎藥物中的用途及含有其的藥物。

背景技術(shù)

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是一種常見的關(guān)節(jié)疾病，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、僵硬，軟骨損傷是導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎的主要成因。本病在中年以后多發(fā)，女性多于男性，40歲人群的患病率為10％-17％，60歲以上為50％，而在75歲以上人群則高達(dá)80％。該病致殘率可高達(dá)53％。而隨著人口的日益老齡化，骨關(guān)節(jié)炎將成為影響人們生活質(zhì)量的重要問題，骨關(guān)節(jié)炎藥物市場(chǎng)需求將不斷擴(kuò)大。

目前臨床上對(duì)于骨關(guān)節(jié)炎的治療藥物分為特異性治療藥物與非特異性治療藥物。非特異性治療藥物以鎮(zhèn)痛和控制癥狀為主，但對(duì)軟骨沒有保護(hù)作用，如非甾體抗炎藥等。特異性治療藥物可保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，延緩骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展，如氨基葡萄糖、硫酸軟骨素等，但一般起效較慢，需治療數(shù)月才見效，而且對(duì)受損軟骨的再生沒有作用。因此開發(fā)一種安全性好、療效突出的新型骨關(guān)節(jié)炎治療藥物成為醫(yī)學(xué)界的一大目標(biāo)。

如上文所述，軟骨損傷是導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎的主要成因，關(guān)節(jié)軟骨是由豐富的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)和嵌于其中的少數(shù)軟骨細(xì)胞所組成。軟骨細(xì)胞的代謝受到許多細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，其中骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)對(duì)骨和軟骨的合成和代謝具有重要的作用。骨形態(tài)發(fā)生蛋白又稱骨形成蛋白，是一類能在骨骼外異位誘導(dǎo)骨和軟骨形成的酸性多肽。BMP是疏水性酸性糖蛋白，其分子量為18000D，由10余種氨基酸組成。在酸性條件下性能穩(wěn)定，在pH值7.2的溶液中具有一定的溶解度，當(dāng)pH值大于8.5時(shí)完全失活。

BMP是屬于TGF-β超家族的一類多功能生長(zhǎng)因子，現(xiàn)已有超過20個(gè)家族成員被證實(shí)和描述，大量文獻(xiàn)指出，BMP可以誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞增殖、分化為成骨細(xì)胞或軟骨細(xì)胞，在骨的發(fā)生、誘導(dǎo)、修復(fù)等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，能夠影響細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和凋亡，它能夠明顯促進(jìn)培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞的生長(zhǎng)和成熟，并且在多種組織的發(fā)生發(fā)育過程中起著關(guān)鍵作用。BMP-2是一種酸性多肽，其誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨定向分化的能力在BMP超家族中最強(qiáng)，其在體內(nèi)以自分泌和旁分泌的形式誘導(dǎo)骨、軟骨及骨相關(guān)結(jié)締組織的形成(參見非專利文獻(xiàn)2)。

本專利公開了一種來源于BMP-2的多肽，其具有促進(jìn)軟骨再生和修復(fù)，治療骨關(guān)節(jié)的作用。有文獻(xiàn)報(bào)道顯示，這種肽具有增強(qiáng)成骨細(xì)胞分化和新骨形成(參見專利文獻(xiàn)1-3)，但尚未見文獻(xiàn)報(bào)道其具有促進(jìn)軟骨再生活性。

專利文獻(xiàn)1：CN1752103A，骨形態(tài)發(fā)生蛋白2活性肽及制備方法和應(yīng)用

專利文獻(xiàn)2：CN105175501A，一種促進(jìn)骨生成的多肽及其合成方法與應(yīng)用

專利文獻(xiàn)3：US2019125838A1，METHOD FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OFOSTEOARTHRITIS

非專利文獻(xiàn)1：Obradovic Wagner D,Sieber C,Bhushan R,et al.BMPs:frombone to body morphogenetic proteins[J].Science signaling,2010,3(107):mr1.

非專利文獻(xiàn)2：Vlacic-Zischke J,Hamlet S M,Friis T,et al.The influenceof surface microroughness and hydrophilicity of titanium on the upregulationof TGFβ/BMP signalling in osteoblasts[J].Biomaterials,2011,32(3):665-671。