[發(fā)明專利]多肽及其鹽的新用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010126187.5
• 申請日: 2020-02-27
• 公開（公告）號: CN111249446B
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 宋燕;許元生;孟鶴;湯宇晴;張時群
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州領(lǐng)晟醫(yī)療科技有限公司
• 主分類號: A61K38/16
• 分類號: A61K38/16;A61K38/10;A61K38/12;A61P1/16
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利商標(biāo)代理有限公司 44202
• 代理人: 顏希文

本發(fā)明公開了MEPE多肽及其鹽在制備促進肝細(xì)胞增殖和/或治療肝細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的疾病的藥物中的用途，所述MEPE衍生多肽為：SEQ?ID?NO:1所示的多肽或SEQ?ID?NO:1所示多肽的氨基酸序列中第5?19位氨基酸組成的多肽或SEQ?ID?NO:1所示多肽的氨基酸序列中第5?19位的氨基酸組成的多肽N末端和C末端分別添加一個Cys經(jīng)環(huán)化得到的環(huán)肽。本發(fā)明提供的促進肝細(xì)胞增殖和/或抑制肝細(xì)胞凋亡的多肽具有分子量小、易于合成、免疫原性低等優(yōu)點，對肝細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡相關(guān)疾病具有良好的治療效果，應(yīng)用前景廣闊。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及MEPE多肽及其鹽在制備促進肝細(xì)胞增殖和/或治療肝細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的疾病的用途及含有其的藥物。

背景技術(shù)

肝臟是人體內(nèi)最大的內(nèi)臟器官(約占人體總質(zhì)量的2.5％)，同時也是中心代謝器官。發(fā)揮肝功能的主要是實質(zhì)細(xì)胞，它們占到肝臟細(xì)胞總量的80％。肝細(xì)胞發(fā)揮了一系列作用，包括制造血漿、合成載體蛋白、對消化物的解毒、共軛及荷爾蒙的分泌、調(diào)節(jié)血脂與氨基酸的合成及代謝等。

細(xì)胞凋亡(apoptosis)是細(xì)胞在特定環(huán)境下的主動自殺過程。細(xì)胞凋亡是Kerr等人1972年在研究肝臟局部缺血時觀察到細(xì)胞調(diào)亡和死亡的兩個不同圖型。細(xì)胞凋亡的特征是細(xì)胞皺縮，細(xì)胞膜呈胞狀突起，形成凋亡小體，核碎片和核DNA降解等異常現(xiàn)象。細(xì)胞凋亡是臨床許多疾病病理變化的主要特征，特別是在肝臟疾病中，肝細(xì)胞凋亡是引起肝臟損害的重要因素。肝細(xì)胞凋亡在肝臟病變機制中起著重要作用，死亡受體通路的紊亂被認(rèn)為是激發(fā)急/慢性肝損傷發(fā)生的重要原因之一。近年來研究表明肝細(xì)胞凋亡廣泛參與了多種肝病的病理過程，包括肝衰竭、病毒性肝炎、肝纖維化、肝硬化、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝和自身免疫性肝病等。

肝衰竭(liver?failure，LF)是由病毒、藥物、酒精等多種因素引起的重型肝臟損害，導(dǎo)致其解毒、排泄、合成等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血功能障礙、重度黃疸、腹水、肝性腦病甚至消化道出血等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群，病死率極高，是肝病科臨床常見的危急重癥之一。《2012年版肝衰竭診療指南》根據(jù)其病理特征和疾病進程的不同，將肝衰竭分為急性肝衰竭(acute?liver?failure，ALF)、亞急性肝衰竭(subacuteliver?failure，SALF)、慢加急性(亞急性)肝衰竭(acute-on-chronic?liver?failure，ACLF)和慢性肝衰竭(chronic?liver?failure，CLF)。肝衰竭是臨床急危重癥，至今仍缺乏療效確切的特效藥物，因而成為世界性的難治病種之一，盡管人工肝和肝移植是行之有效的治療方法，但是其昂貴的費用、肝源的緊缺及排斥反應(yīng)等導(dǎo)致該治療方法無法在我國得到廣泛的推廣使用。目前對于新的治療上述肝疾病的藥物和方法存在迫切需求。

TDL23為衍生自細(xì)胞外基質(zhì)磷酸糖蛋白(MEPE)的含23個氨基酸的肽，有報道顯示，TDL23可以促進骨、軟骨、牙骨的生成，可用于治療骨與軟骨相關(guān)疾病(參見專利文獻1、2；非專利文獻1、2、3)，但尚未見TDL23用于促進肝細(xì)胞再生和抑制肝細(xì)胞凋亡的報道。ERG15為衍生自TDL23的多肽，由TDL23的第5-19位氨基酸組成，而cERG15是在ERG15的N末端和C末端分別添加一個Cys環(huán)化而成，同樣未見ERG15和cERG15用于促進肝細(xì)胞再生和抑制肝細(xì)胞凋亡的報道。

現(xiàn)有技術(shù)文獻

專利文獻1：WO2008091632A2

專利文獻2：CN1458935A

非專利文獻1：Hayashibara等人，A?synthetic?peptide?fragment?of?humanMEPE?stimulates?new?bone?formation?in?vitro?and?in?vivo.J?Bone?Miner?Res.2004Mar；19(3):455-62.