[發明專利]核苷類化合物在制備治療冠狀病毒感染性疾病的藥物中的用途

有效

• 申請號: 202010125799.2
• 申請日: 2020-02-27
• 公開（公告）號: CN113304166B
• 公開（公告）日: 2022-10-14
• 發明（設計）人: ?？?/a>;杜錦發;蔣建東;李玉環
• 申請（專利權）人: 河南真實生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/7068
• 分類號: A61K31/7068;A61K31/7072;A61K31/706;A61K31/7076;A61P31/14
• 代理公司: 北京坦路來專利代理有限公司 11652
• 代理人: 汪送來

式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備預防或治療冠狀病毒感染性疾病的藥物中的用途，所述式(I)化合物用于治療新冠狀病毒肺炎病人，在病毒核酸試驗轉陰率、轉陰療程、治愈出院時間都顯示明顯優勢。

技術領域

本發明涉及核苷類化合物新的抗病毒用途。

背景技術

冠狀病毒(Coronavirus,CoV)是一類有包膜的正向單鏈RNA病毒，在人類、其他哺乳動物和鳥類中廣泛傳播，并可導致呼吸道、腸道、肝臟和神經系統等疾病。目前已知有七種CoV可導致人類疾病，其中四種CoV-229E、-OC43、-NL63和-HKU1在人群中流行，并通常引起普通感冒癥狀。而其他三種SARS-CoV、MERS-CoV和新冠狀病毒(2019-nCoV，或稱COVID-19)都具有發病快、傳染性強和致死率高的嚴重危害性。因此，快速研發直接抗病毒藥物，治療新冠狀病毒感染，十分迫切。

發明內容

化合物1作為抗艾滋病藥物已經完成II期臨床試驗，安全性良好。

發明人在新冠狀病毒感染的MRC-5細胞內，測定了化合物1的體外抗病毒活性。結果表明，化合物1只有微弱的抑制新冠狀病毒的活性(EC₅₀為25μM)。

然而，發明人直接用式(1)化合物進行研究性臨床試驗，驚奇地發現，較對照性常規治療，用式(1)化合物治療新冠狀病毒肺炎病人，在病毒核酸試驗轉陰率、轉陰療程、治愈出院時間都顯示明顯優勢。發明人認為，化合物1沒有顯示明顯抑制病毒作用，可能與其在體外中不能有效地磷酸酯化有關。

鑒于此，本文中一方面，提供式(I)所示的化合物、或其藥學上可接受的鹽在制備預防或治療冠狀病毒感染性疾病的藥物中的用途，另一方面，本文中提供一種預防或治療冠狀病毒感染性疾病的方法，包括向有此需要的患者給予治療或預防有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，

其中式(I)結構式如下：

式(I)中，

R¹為OR¹基團可以在體內代謝釋放出羥基，或者形成O-磷酸基的任何基團；OR¹優選為酯基，R¹優選為H、R⁵-CO-、或其中Ar是苯基和取代苯基，萘基和取代萘基，所述取代基選自C_1-6烷基、F、Cl、Br、I、CN、N₃、OH、NH₂、OR⁵、NHR⁵；

R²選自:H、疊氮基、C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基)、C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、C₂-C₆炔基(例如乙炔基)、C₂-C₆烯基(例如乙烯基)、鹵代C₁-C₆烷基(例如2-氯乙基、2-氟乙基、三氟乙基)；

R³選自H、任選被取代的R-CO-、任選被取代的R-O(C＝O)-、和任選被取代的RNH-CO-，其中R選自C₁-C₆烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基等)；其中，取代基選自C₁-C₆烷基、鹵素(如F、Cl)、CN、N₃、和OR⁵。

R⁴選自H、OH、鹵素(例如F)、C₁-C₆烷基(例如甲基，乙基)、C₁-C₆烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)；