[發明專利]抗腫瘤組合物

在審

• 申請號: 202010123922.7
• 申請日: 2020-02-27
• 公開（公告）號: CN111228315A
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發明（設計）人: 徐曉芬;于鴻晶;梁席;孫寧云;文彬;高遠
• 申請（專利權）人: 上海上藥信誼藥廠有限公司
• 主分類號: A61K35/74
• 分類號: A61K35/74;A61K45/06;A61P35/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陳哲鋒

抗腫瘤組合物。提供了一種抗腫瘤組合物，其包括：(A)阿克曼氏菌；以及(B)免疫檢查點抑制劑，如PD?1抑制劑、PD?L1抑制劑、CTLA?4抑制劑等。

技術領域

本申請涉及一種抗腫瘤組合物，更具體涉及阿克曼氏菌組合物與免疫檢查點抑制劑的聯合使用。

背景技術

治愈癌癥一直是醫學領域的一大難題，傳統的化療、放療等治療方式都會對患者帶來較大的副作用和痛苦。近幾年，癌癥的免疫療法在血液瘤和部分實體瘤中展現了驚人的療效，且給患者帶來的副作用較小，給人類治愈癌癥帶來了巨大的希望。

正常情況下，腫瘤細胞的表面存在可被人體免疫T細胞識別的抗原，而人體的免疫系統是能夠識別并殺死腫瘤細胞的，然而腫瘤細胞為了生存和生長，會采用各種方式來躲避免疫系統的識別和殺傷。腫瘤免疫療法就是識別并破壞掉腫瘤細胞的這種伎倆，使人體恢復正常的抗腫瘤免疫反應，從而可以控制和消除多種腫瘤。腫瘤免疫療法主要包括五種類型：(1)治療性抗體；(2)癌癥疫苗；(3)細胞治療，即CAR-T療法；(4)免疫調節劑；(5)免疫檢查點抑制劑。

人體免疫系統的活性受共刺激分子的調控，共刺激分子就是免疫檢查點。當發生抗原識別時，其他分子與免疫細胞和靶細胞表面分子相互作用，進而確定相互作用的平衡。如果很大程度上信號是正性的，免疫細胞會被激活并攻擊靶細胞呈遞的抗原。反之，如果信號是負性的，免疫細胞會失活，這種失活有時是永久性的，并且抗原被識別為正常/自身抗原。已經相對研究清楚的癌癥相關免疫檢查點包括CTLA-4，PD-1和PD-L1。免疫檢查點抑制劑就是針對相應的免疫檢查點研發的一些單抗類藥物，其主要作用為阻斷表達免疫檢查點的腫瘤細胞與免疫細胞之間的作用，從而阻斷腫瘤細胞對免疫細胞的抑制作用。目前廣泛應用的免疫檢查點抑制劑包括靶向程序性死亡蛋白1(PD-1)及其配體(PD-L1)的單克隆抗體。PD-1抗體對于阻斷晚期黑色素瘤、非小細胞肺癌和腎細胞癌非常有效，在治療腫瘤上取得了重大的突破。但由于腫瘤致病機理復雜、患者個體差異較大，再加上環境因素的影響，免疫檢查點抑制劑目前只能對約25％的患者起效。

越來越多研究表明，腸道微生物也是影響癌癥免疫治療效果的重要因素。2015年，Marie Vétizou等人發現給經過抗生素處理或者無菌小鼠體內接種的腫瘤，不會對CTLA-4抑制劑產生響應，而給小鼠飼喂脆弱擬桿菌后，CTLA-4抑制劑抗腫瘤的效果得以恢復。2017年，Routy B等人的研究表明抗PD-1抑制劑與某些特定的腸道菌群聯合使用，顯著提高了腫瘤患者對其的響應，并顯著提高了患者的平均無進展生存期(PFS)。綜上，腸道微生物在改善免疫檢查點抑制劑的療效上具有巨大的應用潛力。因此，本領域需要開發一種新的抗腫瘤組合物，其具有更好的抗腫瘤效果，特別是對于特定的腫瘤具有更好的治療效果。

發明內容

本申請的發明人發現，阿克曼氏菌組合物與免疫檢查點抑制劑聯合使用可有效抑制各種腫瘤，包括但不限于，結腸癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、腎癌、尿路上皮癌等。

本申請一方面提供了一種抗腫瘤組合物，其包括：

(A)阿克曼氏菌；以及

(B)免疫檢查點抑制劑。

在本申請的一個實例中，所述阿克曼氏菌是阿克曼氏菌菌株Akkermansiamuciniphila SSYD-3，其保藏號為CGMCC No.14764。

在本申請的一個實例中，所述阿克曼氏菌與其他菌(如雙歧桿菌、乳桿菌、梭菌、屎腸球菌、糞便普雷沃氏菌、瘤胃球菌)組合在一起。

在本申請的一個實例中，所述阿克曼氏菌和免疫檢查點抑制劑混合在一起制備單一制劑，或者物理上分離分別使用。

在本申請的一個實例中，所述阿克曼氏菌是口服的。

在本申請的一個實例中，所述抗腫瘤組合物還包括抗生素。