[發(fā)明專利]一種10-羥基喜樹堿類衍生物及其制備方法、藥物、應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010123791.2
• 申請日: 2020-02-27
• 公開（公告）號: CN111303175B
• 公開（公告）日: 2021-07-23
• 發(fā)明（設計）人: 湯朝暉;劉芷麟;沈娜;吳佳倓;司星輝;馬勝;陳學思
• 申請（專利權）人: 中國科學院長春應用化學研究所
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22;A61K31/4745;A61K47/54;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識產(chǎn)權代理有限公司 11227
• 代理人: 劉偉

1.一種10-羥基喜樹堿類衍生物，其特征在于，所述10-羥基喜樹堿類衍生物具有式（I）所示的結構：

（I）；

其中，

R₁選自C1~C10的直鏈烷基、C3~C10的支鏈烷基；

R₂選自胍離子；

R₃和R₄各自獨立的選自-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-和-CH₂CH₂CH₂CH₂-中的一種或多種。

2.根據(jù)權利要求1所述的10-羥基喜樹堿類衍生物，其特征在于，所述10-羥基喜樹堿類衍生物為10-羥基喜樹堿類前藥；

所述R₁為C1~C8的直鏈烷基、C5~C8的支鏈烷基。

3.根據(jù)權利要求2所述的10-羥基喜樹堿類衍生物，其特征在于，所述10-羥基喜樹堿類前藥為小分子前藥。

4.一種10-羥基喜樹堿類衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1）在縮合劑的作用，將具有式（II）結構的小分子、具有式（III）結構的小分子和溶劑進行反應后，得到反應體系；

（II）；（III）；

2）將上述步驟得到的反應體系除去溶劑后，得到固體，再將固體溶解在有機溶劑中，然后采用混合溶劑沉降后分離，得到具有式（I）結構的10-羥基喜樹堿類衍生物；

（I）；

其中，

R₁選自C1~C10的直鏈烷基、C3~C10的支鏈烷基R₂選自胍離子；

R₃和R₄各自獨立的選自-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-和-CH₂CH₂CH₂CH₂-中的一種或多種。

5.根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述具有式（III）結構的小分子與具有式（II）結構的小分子的摩爾比為（1~1.2）：（0.8~1）；

所述縮合劑與所述具有式（III）結構的小分子的摩爾比為（1~1.5）：（1~1.2）；

所述縮合劑包括六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、N,N-二異丙基碳二亞胺和二環(huán)己基碳二亞胺中的一種或多種；

所述溶劑包括吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、氯仿和二氯甲烷中的一種或多種。

6.根據(jù)權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述反應的溫度為10~60℃；

所述反應的時間為2~90小時；

所述除去溶劑的方式包括負壓蒸發(fā)；

所述有機溶劑包括甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、氯仿和二氯甲烷中的一種或多種；

所述反應為密閉反應。

7.根據(jù)權利要求4~6任意一項所述的制備方法，其特征在于，所述混合溶劑包括溶劑A和溶劑B；

所述溶劑A包括二氯甲烷、甲醇和乙酸乙酯中的一種或多種；

所述溶劑B包括乙醚、石油醚和正己烷中的一種或多種；

所述溶劑A和溶劑B的體積比為1：（1~2）；

所述分離后還包括后處理步驟；

所述后處理步驟包括洗滌、過濾和負壓蒸發(fā)中的一步或多步。

8.一種藥物，其特征在于，所述藥物包括權利要求1~3任意一項所述的10-羥基喜樹堿類衍生物或權利要求4~7任意一項所述的制備方法所制備的10-羥基喜樹堿類衍生物，和藥學上可接受的輔料。