[發明專利]Abl酪氨酸激酶抑制劑在制備治療冠狀病毒所致疾病的藥物中的應用

在審

• 申請號: 202010123671.2
• 申請日: 2020-02-27
• 公開（公告）號: CN111450097A
• 公開（公告）日: 2020-07-28
• 發明（設計）人: 劉萱;高婷;曹誠;靳彥文;秦成峰;劉海楠;董欽才;王廣菲
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61P31/14
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

本發明公開了Abl酪氨酸激酶抑制劑在制備治療冠狀病毒所致疾病的藥物中的應用。本發明還公開了Abl酪氨酸激酶抑制劑在制備冠狀病毒抑制劑或制備抑制冠狀病毒增殖的產品中的應用。本發明為包括格列衛、達希納、施達賽等在內的Abl酪氨酸激酶抑制劑開辟了新適應癥，由于其是FDA已批準上市用于治療費城染色體陽性的粒系/淋巴系白血病的靶向小分子藥物，已經完成了全面的安全性評價，所以可迅速用于COVID?19臨床試驗治療。Abl酪氨酸激酶抑制劑有望為COVID?19疫情及其它冠狀病毒所致疾病提供候選藥物，對治療SARS?CoV?2冠狀病毒及其它冠狀病毒所致疾病具有重大應用價值。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及Abl酪氨酸激酶抑制劑在制備治療冠狀病毒所致疾病的藥物中的應用。

背景技術

SARS-CoV-2是正鏈RNA病毒，其核酸序列與SARS-CoV有79.5％一致性，而與 蝙蝠冠狀病毒Bat CoV RaTG13株的一致性高達96.2％。SARS-CoV-2的受體結合蛋白 S與其它SARS樣冠狀病毒的一致性為75％，而與RaTG13株的一致性達93.1％。在 病毒受體方面，與SARS-CoV相同，SARS-CoV-2可利用除小鼠外的多種屬ACE2(包 括人、中國菊頭蝠、果子貍和豬)作為其細胞受體，但不能利用氨基肽酶N和二肽酶 DPP4作為受體。

SARS-CoV、MERS-CoV及SARS-CoV-2均屬于β冠狀病毒屬，外覆包膜，因棘突蛋白呈現皇冠狀而得名。其基因組大小約30kb，表達4個結構蛋白和數個非結構蛋白。結構蛋白包括表面棘突(S)蛋白，包膜(E)蛋白，膜(M)蛋白，核衣殼(N) 蛋白。冠狀病毒具有相似的細胞內增殖過程，包括病毒顆粒侵入、病毒RNA復制和轉錄、病毒蛋白翻譯、內質網-高爾基體內的病毒組裝及病毒顆粒釋放。其中，侵入過程又會經歷病毒顆粒與細胞表面受體結合、受體介導的內吞、經內體運輸以及蛋白酶依賴的S蛋白裂解，最終導致病毒胞膜與內體膜融合，進而將病毒顆粒釋放入最終目的地胞質。已證實，SARS-CoV和SARS-CoV-2的細胞受體均為ACE2，SARS-CoV 包膜與內體膜融合依賴蛋白酶cathepsin L；MERS-CoV的受體為DPP4，其包膜與內體膜融合依賴蛋白酶furin。

格列衛(又名Imatinib或STI571，Novartis Pharmaceuticals，2013年專利到期)是世界上第一個獲批的小分子靶向抗癌藥，主要作用靶點是Abl酪氨酸激酶，以及c-Kit、PDGFR等受體酪氨酸激酶。該藥2001年5月上市后，對慢性粒細胞性白血病的治療有效率超過94％，患者的存活率從2001年的30％上升到了2018年的85％，對不能切除或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤有效率也高達67％。格列衛用藥安全性好，患者長年服用可耐受。達希納(又名Nilotinib或AMN107，Novartis Pharmaceuticals，2023 年專利到期)是第二代Abl酪氨酸激酶抑制劑靶向藥物，主要用于對格列衛產生耐藥的或者不耐受的費城染色體陽性慢性髓性白血病。此外，一種活性更高的激酶抑制劑施達賽(又名Dasatinib，百時美施貴寶，2020年專利到期)可同時抑制Abl和Src激酶。

發明內容

本發明的目的是提供Abl酪氨酸激酶抑制劑在制備預防和/或治療冠狀病毒所致疾病或冠狀病毒感染的產品中的應用。

為了實現上述目的，本發明首先保護Abl酪氨酸激酶抑制劑的新用途。

本發明保護Abl酪氨酸激酶抑制劑在如下X1)-X5)中任一種應用：

X1)制備預防和/或治療冠狀病毒所致疾病的產品；

X2)制備預防和/或治療冠狀病毒感染的產品；

X3)制備冠狀病毒抑制劑；

X4)制備抑制冠狀病毒增殖的產品；

X5)制備抑制冠狀病毒產生細胞病變效應的產品。