[發明專利]一種秋水仙堿片劑及其制備方法

在審

• 申請號: 202010123404.5
• 申請日: 2020-02-27
• 公開（公告）號: CN111317735A
• 公開（公告）日: 2020-06-23
• 發明（設計）人: 劉小蘭;楊松明
• 申請（專利權）人: 廣東彼迪藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/4439
• 分類號: A61K31/4439;A61K31/165;A61K9/20;A61P19/06;A61P1/04
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本發明公開了一種秋水仙堿片劑，由如下方法制備：秋水仙堿、富馬酸沃諾拉贊，與藥學上可接受的輔料混合，壓片。該方法制備的秋水仙堿片劑，動物實驗表明，無明顯的胃腸道反應，動物順應性良好。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種秋水仙堿片劑及其制備方法。

背景技術

秋水仙堿是公知的一種可用于治療痛風以及抗癌領域的藥物。秋水仙堿可抑制痛風發作時的粒細胞的浸潤和吞噬功能，對急性痛風性關節炎有選擇性消炎作用，用后數小時關節紅、腫、熱、痛等癥狀消退，目前秋水仙堿仍是治療痛風急性發用的最有效的藥物；在抗癌方面，通過抑制細胞的有絲分裂，治療白血病、乳腺癌等，近年學術領域發現，秋水仙堿也可用于治療肝硬化。秋水仙堿毒副作用大，主要有消化道反應、肝臟損害、腎臟損害、骨髓毒性反應、脫發、精神抑郁、厭食、手腳麻木等，過量時可見出血性胃腸炎、惡心、嘔吐、腹瀉，嚴重者可休克致死。

秋水仙堿口服經胃腸道吸收，0.5-2小時達峰濃度，半衰期20-60分鐘，血漿蛋白結合率低，藥物在組織中儲存時間長，在粒細胞中的半衰期為46小時。普通口服給藥：首次劑量1mg，以后每隔2小時給藥0.5mg，直到疼痛緩解，如出現嚴重嘔吐、腹瀉等胃腸反應，應立即停藥，如此反復，每日需多次頻繁服藥，加上易出現胃腸道反應，病人的依從性低。

嚴重的胃腸反應、患者依從性低等原因使秋水仙堿骨的臨床應用受到極大的限制，使其臨床用途遠沒有發揮出來。

發明內容

現有技術中，為了獲得較穩定的血藥濃度、減少胃腸道不良反應、便于用藥，國內已有(1)秋水仙堿滲透泵片(CN1692902A)，(2)微囊(CN1695603A)，(3)貼劑(1165652A)，(4)巴布劑(1568951A)等口服和外用制劑專利申請。但是，現有專利技術還存在一些缺陷，如：其中(1)采用滲透泵技術獲得體外恒速釋藥，但受秋水仙堿本身的溶解度和劑量所限，其累積釋放度不能達到藥典要求。(2)未能較好地解決本品的多次給藥。(3)和(4)通過外用避免了胃腸刺激性，但也將制劑適應癥局限于痛風。

現有技術，并未能解決秋水仙堿嚴重的胃腸反應，造成患者應從性差的問題。發明人考慮到，藥物本身造成的胃腸道反應，如嘔吐、腹瀉等，如果加入抑制藥物胃腸道反應的成分，或許可以改善此問題。

發明人考慮該添加成分要有抑制胃酸分泌的藥效，同時藥效持續時間長，首先考慮到質子泵抑制劑，但是考慮到質子泵抑制劑的穩定性不好，因此進一步考慮其他類似療效的成分。意外的，發明人考慮到可以選用富馬素沃諾拉贊。

沃諾拉贊(Vonoprazan)是通過競爭性、可逆的抑制質子泵中的K+而起作用，臨床和動物實驗表明，沃諾拉贊比PPI或H2受體阻滯劑起效更快，升高pH的作用更強，能迅速緩解消化道癥狀，離解后酶活性恢復，不良反應少，數項臨床試驗均證實了，沃諾拉贊對于糜爛性食管炎、預防及治療胃、十二指腸潰瘍，作為一線治療方案根除幽門螺桿菌等均有顯著的治療作用，療效高于蘭索拉唑，不良反應小。沃諾拉贊親脂性高、解離常數高，在酸性環境下，不需要酸活化，即可起效。沃諾拉贊以高濃度進入胃中，首次給藥便能產生最大的抑制效應，且可持續24小時。沃諾拉贊在酸中穩定，能迅速升高胃內pH值，發揮抑酸效果。在治療劑量時沃諾拉贊對其他的酶影響很小，對機體生理功能影響小，安全性好，更易耐受。傳統PPI由CYP2C19代謝，而沃諾拉贊并不主要由CYP2C19代謝，藥效及起效劑量在不同患者中的差異并不顯著，能更好的滿足患者的個體化用藥方案。適應證為治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍和反流性食管炎，低劑量阿司匹林引起的胃潰瘍或復發性十二指腸潰瘍。

實驗結果，證明了發明人的思路，加入富馬酸沃諾拉贊后，動物實驗表明，胃腸道反應明顯降低，大大提高了給藥的依從性。

具體而言，本發明是通過如下技術實現的：

所述的秋水仙堿片劑，由如下方法制備：秋水仙堿、富馬酸沃諾拉贊，與藥學上可接受的輔料混合，壓片。