[發明專利]一種載氧微球及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202010122023.5
• 申請日: 2020-02-28
• 公開（公告）號: CN111603574A
• 公開（公告）日: 2020-09-01
• 發明（設計）人: 彭盛;張福君
• 申請（專利權）人: 彭盛;張福君
• 主分類號: A61K51/12
• 分類號: A61K51/12;A61K9/50;A61K45/00;A61P35/00;A61K9/19
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 劉孟斌

本發明公開了一種載氧微球，包括載體基質、放射性核素和產氧材料，載體基質包裹產氧材料，放射性核素由載體基質包裹或與載體基質表面螯合。本發明還公開了載氧微球的制備方法以及載氧微球在制備治療腫瘤放射栓塞的藥物中的應用。本發明的載氧微球具備自身供給氧氣的能力，從而緩解或消除腫瘤放射栓塞治療過程中栓塞效應造成腫瘤區域缺氧情況，最終提高治療效果及減少由于缺氧造成的不良反應。

技術領域

本發明涉及腫瘤治療技術領域，尤其是一種載氧微球及其制備方法和應用。

背景技術

正常肝臟的血液供給為75％來自門靜脈和25％來自肝動脈。而肝細胞癌(HCC)的血液供給幾乎完全來自肝動脈。利用這一獨特的血液供給方式，放射性核素標記的微球從而可以選擇性在向肝癌組織供血的肝動脈滯留，其所攜帶的核素釋放放射性射線引起周圍腫瘤細胞的死亡，而對距離微球較遠的正常肝細胞幾乎沒有損害。

目前有兩種放射微球已被投入臨床使用，分別是由加拿大NORDION開發的和澳大利亞的Sirtex Medical開發的兩種微球的物理性質和生產方式不同，但是它們都是利用放射性核素釔-90釋放的β射線發揮治療作用。是一種含有非放射性釔-89的玻璃微球，使用前通過中子活化使玻璃微球中的釔-89活化為放射性的釔-90，其具體的生產過程被披露在專利US 4,789,501¹和US 5,011,677²。使用離子交換樹脂微球吸附活化的釔-90離子，并以其磷酸鹽形式固化在吸附位點(US 20070253898 A1和US 20100215571 A1)。

在放射治療中，放射線對DNA鏈的永久破壞需要氧氣參與，放射微球需要控制大小在直徑20-40μm之間從而避免產生明顯的缺血現象及栓塞效應，但是其粒徑同時要足夠大以至于不能通過毛細血管網進入靜脈循環。盡管通過對栓塞微球大小進行精細的設計，預期放射微球造成栓塞效應不顯著，但是一些研究報道了病人進行腫瘤放射栓塞治療后，栓塞效應相關的血管內皮生長因子(VEGF)迅速增加并且治療結果較差^3-4。微球的栓塞效應會引起肝癌組織的局部缺氧，從而使肝癌細胞的放射抗性增加。為殺死腫瘤細胞，放射劑量不得不提高而增加放射微球的注射量。此外，由于放射栓塞治療的栓塞效應誘導機體系統性釋放血管生成因子，該血管生成因子會促進未治療的病變生長或肝外(微)轉移，并可能影響患者的存活率。

為了抑制栓塞效應引起的血管生成反應和提高治療效果，一些研究嘗試在釔-90放療栓塞治療的過程中聯用索拉非尼(Sorafenib)^4-5。索拉非尼是一種多激酶抑制劑，其靶向涉及血管生成和肝癌細胞增殖的多個因子，包括VEGF受體、PDGF和RAF-1等，被用來抑制栓塞效應引起的血管生成反應和提高治療效果。

傳統放射栓塞微球如和只具有放射核素及其相應載體基質。微球由于設計的物理大小會停留在腫瘤部位的毛細血管從而靶向聚集在腫瘤部位，但是其造成的栓塞效應會造成腫瘤組織局部缺氧，腫瘤細胞的放射抗性因而增加。為殺死腫瘤細胞，不得不提高放射劑量。此外，栓塞效應會誘導機體系統性釋放血管生成因子。該因子會促進未治療的病變生長和/或肝外(微)轉移。本發明主要解決傳統放射栓塞治療過程中的腫瘤區域局部缺氧所造成的療效不佳及不良反應的問題。

發明內容

基于上述問題，本發明的目的在于克服上述現有技術的不足之處而提供一種用于腫瘤放射栓塞治療的載氧微球，其具備自身供給氧氣的能力，從而緩解或消除腫瘤放射栓塞治療過程中栓塞效應造成腫瘤區域缺氧情況，最終提高治療效果及減少由于缺氧造成的不良反應。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案包括以下幾個方面：