[發(fā)明專利]一種福司氟康唑的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010121767.5
• 申請(qǐng)日: 2020-04-03
• 公開（公告）號(hào): CN111171075B
• 公開（公告）日: 2022-07-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 韓明娣;薛霞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京四環(huán)生物制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07F9/6518
• 分類號(hào): C07F9/6518
• 代理公司: 北京沁優(yōu)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11684
• 代理人: 王麗君

1.一種福司氟康唑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

制備二氯磷酸氟康唑酯：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，控制溫度-10～0℃，向三乙胺的二氯甲烷溶液中緩慢滴加三氯氧磷，滴完后，維持溫度-10～0℃攪拌1小時(shí)，緩慢滴加氟康唑的二氯甲烷溶液，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成；維持溫度-10～0℃，加入水?dāng)嚢?0分鐘，添加無(wú)機(jī)堿至水相pH至少為8，靜置分層，分出上層水相，有機(jī)相內(nèi)含二氯磷酸氟康唑酯，其中氟康唑、三氯氧磷、三乙胺的摩爾比為1：（1～1.1）：（2.0～2.2）；

制備氟康唑二芐基磷酸酯：控制溫度在10～20℃，向含二氯磷酸氟康唑酯的有機(jī)相緩慢滴加芐醇，其中芐醇與初始添加的氟康唑的摩爾比為（1～1.1）:1，攪拌20分鐘后，再次滴加芐醇，其中芐醇與初始添加的氟康唑的摩爾比為（1～1.1）:1，滴完后保溫?cái)嚢?小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成；加入水?dāng)嚢?0分鐘，加無(wú)機(jī)堿至水相pH至少為8，靜置分層，分出上層水相，下層有機(jī)相50℃減壓蒸除溶劑，至不再有液體蒸出；剩余物用甲基異丁酮溶解，室溫?cái)嚢柘录尤爰谆宥』眩龀龉腆w后，過(guò)濾，得固體氟康唑二芐基磷酸酯；

制備福司氟康唑：利用氟康唑二芐基磷酸酯制備福司氟康唑；

其中，利用氟康唑二芐基磷酸酯制備福司氟康唑的過(guò)程包括以下步驟：

制備福司氟康唑銨鹽：將氟康唑二芐基磷酸酯、含有鈀5%的無(wú)水Pd/C和甲酸銨于甲醇中，攪拌回流5小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成，過(guò)濾，濾液50℃下減壓蒸去溶劑，加入乙醇，攪拌4小時(shí)，過(guò)濾，得到固體福司氟康唑銨鹽，其中氟康唑二芐基磷酸酯與甲酸銨的摩爾比為1：（3～4）；

利用福司氟康唑銨鹽制備福司氟康唑：將福司氟康唑銨鹽在水中攪拌溶解，過(guò)濾，加入甲酸溶液，2～4℃下攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用水洗滌，50℃下烘干得福司氟康唑，其中福司氟康唑銨鹽與甲酸的摩爾比為1：（2～2.2）。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的福司氟康唑的制備方法，其特征在于，所述無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的福司氟康唑的制備方法，其特征在于，所述制備氟康唑二芐基磷酸酯的過(guò)程包括以下步驟：析出固體后，繼續(xù)攪拌1小時(shí)；再降至0～10℃攪拌1小時(shí)；過(guò)濾，濾餅用甲基異丁酮和甲基叔丁基醚＝1：2的混合溶劑淋洗，再用冷卻至0～5℃的甲基叔丁基醚淋洗；50℃下減壓蒸去溶劑，得固體氟康唑二芐基磷酸酯。

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的福司氟康唑的制備方法，其特征在于，制備氟康唑二芐基磷酸酯過(guò)程中還包括回收三乙胺和二氯甲烷，包括以下步驟：靜置分層后，收集分出的上層水相，收集有機(jī)相蒸出的溶劑，合并兩者，向混合液中滴加稀鹽酸，調(diào)節(jié)水溶液pH為1，攪拌1小時(shí)，靜置分層，收集的有機(jī)相為二氯甲烷；向水相添加氫氧化鈉至pH大于12，攪拌1小時(shí)，靜置分層，收集有機(jī)相，加入無(wú)水硫酸鈉，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，濾液為三乙胺。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的福司氟康唑的制備方法，其特征在于，利用氟康唑二芐基磷酸酯制備福司氟康唑包括以下步驟：將氟康唑二芐基磷酸酯的甲苯溶液，10％鈀碳催化劑和氫氧化鈉的水溶液在室溫，通入氫氣，保持壓力414kPa下氫化16個(gè)小時(shí)，其中，氟康唑二芐基磷酸酯與氫氧化鈉的摩爾比為1：（2～3），硅藻土過(guò)濾并用水洗滌；分出上層有機(jī)相，向下層水相加入硫酸并冷卻到0℃，其中硫酸與氟康唑二芐基磷酸酯的摩爾比為（1～1.1）：1，所得漿狀物于0℃成粒1小時(shí)；然后過(guò)濾，濾餅用水淋洗，在50℃真空條件下烘干，12小時(shí)，得到福司氟康唑。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的福司氟康唑的制備方法，其特征在于，向下層水相加入硫酸前包括以下步驟：

向下層水相中加入乙酸乙酯，攪拌30分鐘；靜置分層，分出下層水相；重復(fù)2～3次。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的福司氟康唑的制備方法，其特征在于，制備福司氟康唑銨鹽的過(guò)程還包括以下步驟：

收集濾液50℃下減壓蒸去的溶劑，加入水?dāng)嚢?小時(shí)，靜置分層，收集上層有機(jī)相得甲苯；下層水相，90～95℃蒸餾，得甲醇。

8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的福司氟康唑的制備方法，其特征在于，還包括以下步驟：

福司氟康唑的精制：將制備出的福司氟康唑攪拌分散在氫氧化鈉溶液中，溫度控制在0～15℃，其中福司氟康唑與氫氧化鈉的摩爾比為1：（2～2.2），加二氯甲烷洗滌至少一次，除去有機(jī)層，水層的溫度控制在-5～10℃，加入硫酸溶液，硫酸與福司氟康唑的摩爾比為（1～1.5）:1，過(guò)濾，濾餅用冷卻至0～5℃的甲醇淋洗濾，溫度50℃真空干燥，得福司氟康唑純品。