[發明專利]一類具有殺蟲活性的鹵代吡唑苦參堿衍生物及制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010119640.X
• 申請日: 2020-02-26
• 公開（公告）號: CN111253400B
• 公開（公告）日: 2021-07-02
• 發明（設計）人: 程杏安;蔣旭紅;何慧清;東方云;張漢輝;劉展眉;譚醇燦;朱明月
• 申請（專利權）人: 仲愷農業工程學院
• 主分類號: C07D471/22
• 分類號: C07D471/22;A01N43/90;A01P7/04
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 李小婷

本發明公開了一類具有殺蟲活性的鹵代吡唑苦參堿衍生物及制備方法和應用。本發明提供了一類鹵代吡唑苦參堿衍生物，其為式(I)所示的化合物，其中R為鹵素；所述R的取代位點為吡唑環上3、4或5位取代或它們的組合。本發明通過將槐果堿類化合物與鹵代吡唑在水相和弱堿催化體系中進行化學反應與轉換，得到一類具有殺蟲活性高、制法簡便、成本低廉的鹵代吡唑苦參堿衍生物。其中，使用0.5g/mL的4?碘吡唑苦參堿72h后小菜蛾的死亡率達100％，本發明所述的鹵代吡唑苦參堿衍生物在農業領域有廣泛的應用前景，尤其是在防治鱗翅目害蟲方面有較好的應用前景。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域。更具體地，涉及一類具有殺蟲活性的鹵代吡唑苦參堿衍生物及制備方法和應用。

背景技術

對天然產物結構進行修飾，提高藥物活性，改善藥物缺陷，是研發新型藥物的可行辦法。苦參堿是兼有消炎，鎮痛，抗腫瘤作用的臨床藥物，也是具有廣譜抗蟲活性的植物源農藥。

苦參是我國歷史悠久的傳統藥物之一，在山西、湖北等都有種植。苦參堿主要應用在醫學臨床上，在農業方面應用較少。苦參堿分子結構相對簡單，具有較好的可改造性，期望合成篩選出高毒性的目標化合物，為最終創制高效環保的苦參堿類農藥提供候選化合物。

苦參堿也是一種植物源農藥，具有廣譜抗蟲活性，對小菜蛾、蚜蟲、螨蟲等具有良好的防治效果。其殺蟲機理是使害蟲神經中樞麻痹，從而使蟲體蛋白質凝固、氣孔堵塞，最后窒息死亡。馮成玉等于2013年在五(3)代稻縱卷葉螟發生期間進行了田間試驗，結果表明苦參堿對稻縱卷葉螟的幼蟲有理想的殺蟲效果，在稻縱卷葉螟孵卵高峰期使用可控制危害。姜雙林等應用0.3％苦參堿300倍液防治麥蚜蟲，校正死亡率均在90％以上，且可以保護60.9％的天敵，防治效果理想，完全可以替代生產上常規使用的氧化樂果。成曉松等的試驗結果表明，0.36％苦參堿對菜青蟲具有良好防治效果，與對照藥劑氰戊菊酯的防治效果相當，而且對小白菜安全，無明顯不良影響。

吡唑化合物具有良好的生物活性，因為其生物選擇性較高、毒性較低，在農藥和醫藥方面都得到了較好的推廣，吡唑結構上有4個取代位點，可賦予吡唑類化合物不同的生物活性，在農藥方面吡唑化合物主要作為殺蟲劑、除草劑、殺菌劑等，比較典型的農藥有唑螨酯和氟蟲氰等。

苦參堿具有藥物來源廣，使用過程安全等優點，但都只表現出了中等的活性，其對中樞神經也有一定毒性，限制了苦參堿的臨床應用以及進一步推廣。苦參堿及其衍生物的生物活性與結構之間存在緊密聯系，對苦參堿的原始結構進行改造，可以改善缺點，提高活性，彌補原有結構存在的影響藥效活性的問題，對新藥研發具有重要的意義。

發明內容

本發明的首要目的是克服上述現有技術的缺陷和不足，通過將槐果堿類化合物與鹵代吡唑在水相和弱堿催化體系中進行化學反應與轉換，得到一類具有殺蟲活性高、制法簡便、成本低廉的鹵代吡唑苦參堿衍生物。

本發明的另一目的是提供上述鹵代吡唑苦參堿衍生物的制備方法。

本發明的再一目的是提供一種含上述鹵代吡唑苦參堿衍生物的殺蟲組合物。

本發明的又一目的是提供上述鹵代吡唑苦參堿衍生物在作為或制備殺蟲劑中的應用。

本發明上述目的通過以下技術方案實現：

一類鹵代吡唑苦參堿衍生物，其為式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、藥學上可接受的鹽及前藥、水合物、溶劑化物或代謝產物，

其中，R為鹵素；所述R的取代位點為吡唑環上3、4或5位取代或它們的組合。

優選地，所述鹵素為氟、氯、溴或碘中的一種或幾種。

本發明還提供了所述鹵代吡唑苦參堿衍生物的制備方法，所述鹵代吡唑苦參堿衍生物是由鹵代吡唑與槐果堿反應制成；其中，所述鹵代吡唑為3、4或5位取代或它們的組合。