[發(fā)明專利]LPA2及其激動劑的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010118137.2
• 申請日: 2020-02-25
• 公開（公告）號: CN111195254B
• 公開（公告）日: 2021-03-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳曦;胡盛壽;裴建秋;叢祥鳳;蔡琳;王芳;白睿峰
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院
• 主分類號: A61K31/661
• 分類號: A61K31/661;A61K31/473;A61P9/10;A61P9/04;A61P9/14
• 代理公司: 北京超凡宏宇專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11463
• 代理人: 周文波

本發(fā)明公開了LPA2及其激動劑的應(yīng)用，涉及生物醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明公開的LPA2(溶血磷脂酸受體2亞型)或其激動劑的用途，該用途選自如下至少一種：(1)用于制備治療或預(yù)防缺血性疾病的藥物；(2)用于制備治療或預(yù)防具有血管滲漏癥狀的疾病的藥物。本發(fā)明為治療或預(yù)防缺血性疾病及其他血管滲漏引起的疾病，提供了一種新的藥物和治療思路。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及LPA2及其激動劑的應(yīng)用。

背景技術(shù)

心臟疾病是全世界范圍內(nèi)導(dǎo)致成人死亡的最主要原因，我國心血管病患人數(shù)約2.9億，且心血管病死亡占居民疾病死亡構(gòu)成40％以上，居首位，高于腫瘤及其他疾病。急性心肌梗死(Acute Myocardial Infarction，AMI)是最嚴(yán)重的急性心血管病之一，它是由冠狀動脈急性、持續(xù)性缺血缺氧所引起的心肌壞死，可導(dǎo)致嚴(yán)重心律失常、心源性休克、心力衰竭等，甚至死亡。當(dāng)下的心血管藥物治療、介入治療和外科手術(shù)治療等干預(yù)手段雖然能通過恢復(fù)梗死及周邊區(qū)的血流使得缺血心肌組織得到一定程度的修復(fù)，但就遠(yuǎn)期效果來看，仍有相當(dāng)一部分患者修復(fù)效果并不理想，最終發(fā)生心力衰竭。通過促進(jìn)血管新生提高梗死及周邊區(qū)心肌組織血供是另一種被廣泛關(guān)注且不容忽視的損傷心肌修復(fù)策略。

對于缺血組織，機(jī)體自身會通過新生血管來恢復(fù)血供。血管新生即通過刺激心肌缺血區(qū)小血管生長，實(shí)現(xiàn)心肌缺血區(qū)的自我搭橋，從而建立缺血心肌的側(cè)支循環(huán)，改善心肌缺血區(qū)的血流狀況。血管新生主要包括微血管生成、小動脈形成和大血管形成。在心肌缺血或心肌梗死的早期，一方面毛細(xì)血管密度會增加，大量的毛細(xì)血管生成，另一方面壞死的心肌細(xì)胞誘導(dǎo)許多細(xì)胞因子及生長因子的表達(dá)，最終形成正常的動脈。大量生成的毛細(xì)血管和新生的小動脈在瘀阻和狹窄的冠狀動脈周圍形成側(cè)支循環(huán)，生成新的血流通路，從而改善心肌缺血狀態(tài)，在心肌再生中發(fā)揮重要作用。早在20世紀(jì)70年代，醫(yī)學(xué)家Folkman就提出了血管生成的概念，此后，研究血管新生成為治療缺血性疾病的最前沿的科學(xué)。然而，天然的血管生成系統(tǒng)往往是滯后的，并且不能夠應(yīng)對大范圍的組織缺血性損傷。此外，內(nèi)皮細(xì)胞作為血管內(nèi)膜，對于血管穩(wěn)態(tài)維持具有重要作用。內(nèi)皮功能受損可導(dǎo)致血管通透性的改變，而血管通透性的過度增加使得血管發(fā)生滲漏，是引起器官衰竭，導(dǎo)致休克和死亡的重要原因。因此，我們需要進(jìn)一步探索AMI后血管新生以及早期血管穩(wěn)態(tài)維持的機(jī)制，尋找潛在治療靶點(diǎn)。

鑒于此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供LPA2及其激動劑的應(yīng)用。

本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的：

溶血磷脂酸(Lysophosphatidic acid，LPA)是一種結(jié)構(gòu)最簡單的水溶性甘油磷脂分子，通過其特異性受體發(fā)揮生物學(xué)功能。目前已確定至少有六種溶血磷脂酸受體(LPA1-LPA6)，均屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，溶血磷脂酸受體2亞型(LPA2)便是其中的一種。

本發(fā)明發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)，LPA2及其激動劑具有治療或預(yù)防缺血性疾病以及血管滲漏引起的疾病的潛能，基于此，提出本發(fā)明。

第一方面，本發(fā)明提供了LPA2或其激動劑的用途，上述用途選自如下(1)-(2)中的至少一種：

(1)用于制備治療或預(yù)防缺血性疾病的藥物；

(2)用于制備治療或預(yù)防具有血管滲漏癥狀的疾病的藥物。

本發(fā)明的研究顯示，LPA2或其激動劑在急性心梗早期可以維持血管穩(wěn)態(tài)，降低血管通透性改變引起的滲漏導(dǎo)致急性休克甚至死亡的發(fā)生。此外，還可以促進(jìn)血管新生，修復(fù)損傷心肌，可顯著減小心梗面積(12.8％)，并顯著提高心梗后心功能(LVEF增加近50％)，效果明顯。

因此，LPA2及其激動劑可以用于制備治療或預(yù)防缺血性疾病以及因血管滲漏引起的疾病的藥物或制劑等領(lǐng)域中，為缺血性疾病以及具有血管滲漏癥狀的疾病，提供了一種新的藥物和治療思路。