[發(fā)明專利]一種立他司特中間體的合成方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010118115.6
• 申請(qǐng)日: 2020-02-26
• 公開（公告）號(hào): CN111171007A
• 公開（公告）日: 2020-05-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳偉翰;陸煜東;饒龍意
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州大光制藥有限公司
• 主分類號(hào): C07D405/06
• 分類號(hào): C07D405/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種立他司特中間體的制備方法，其特征在于，化合物2在酸的作用下發(fā)生活化反應(yīng)制得化合物3；所述化合物3與經(jīng)縛酸劑活化后的化合物4在縮合劑的催化下反應(yīng)制得中間體化合物1；本制備方法還包含一種對(duì)化合物1的精制方法；反應(yīng)式如下所示：

。

2.在根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種立他司特中間體的制備方法，其特征在于，所述化合物2活化使用的酸選自鹽酸、三氟乙酸、甲酸、枸櫞酸、甲磺酸，酸的濃度為5%~35%。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種立他司特中間體的制備方法，其特征在于，所述縛酸劑選自N,N-二異丙基乙胺、三乙胺，所述化合物4與縛酸劑的摩爾比為1：（1~1.5），優(yōu)選摩爾比為1：1.2。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種立他司特中間體的制備方法，其特征在于，所述縮合劑選自HATU、HOAt、CDI，所述化合物3與縮合劑的摩爾比為1：（1~1.5），優(yōu)選摩爾比為1：1.05。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種立他司特中間體的制備方法，其特征在于，所述化合物3與化合物4的摩爾比為1：（0.8~1.2），優(yōu)選摩爾比為1：1.05。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種立他司特中間體的制備方法，其特征在于，所述化合物3與化合物4的反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、氯仿、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺；化合物3與反應(yīng)溶劑的質(zhì)量體積比為12.5%~50%（g/mL），優(yōu)選質(zhì)量體積比為20%（g/mL）。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種立他司特中間體的制備方法，其特征在于，對(duì)化合物1的精制方法為：將化合物1溶于有機(jī)溶劑中，升至一定溫度保溫?cái)嚢?，降至低溫析晶，過濾干燥。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的對(duì)化合物1的精制方法，其特征在于，精制使用的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、乙腈，化合物1與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為12.5%~50%（g/mL）。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的對(duì)化合物1的精制方法，其特征在于，精制使用的有機(jī)溶劑為無水溶劑。

10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的對(duì)化合物1的精制方法，其特征在于，升至一定溫度是指40℃~80℃，攪拌時(shí)間為1~4小時(shí)；降至低溫析晶是指0~20℃。