[發明專利]新型冠狀病毒的抑制劑

有效

• 申請號: 202010115852.0
• 申請日: 2020-02-25
• 公開（公告）號: CN113368089B
• 公開（公告）日: 2022-01-28
• 發明（設計）人: 周溪;張定宇;舒婷;邱洋
• 申請（專利權）人: 武漢市金銀潭醫院
• 主分類號: A61K31/194
• 分類號: A61K31/194;A61P31/14
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 劉穎

本發明涉及醫藥領域，特別涉及新型冠狀病毒的抑制劑。本申請人研究結果表明，枸櫞酸鉍鉀(Bismuth Potassium Citrate,BPC)(以下簡稱BPC)抑制SARS?CoV?2感染。進一步的研究結果表明，SARS?CoV?2 nsp13在體外具有解旋酶活性，進一步顯示BPC能在體外抑制nsp13的解旋活性，繼而確定BPC能在細胞水平抑制SARS?CoV?2復制。進一步的，枸櫞酸鉍鉀能夠在動物水平以及臨床實驗中，有效抑制SARS?CoV?2復制，并能夠預防和/或治療SARS?CoV?2感染引起的疾病。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，特別涉及新型冠狀病毒的抑制劑。

背景技術

冠狀病毒是一大類有包膜的單股正鏈非節段RNA病毒，屬于冠狀病毒科， 廣泛分布于人類和其它哺乳動物。在過去20年，冠狀病毒造成了2次大規模 流行，其中2003-2004年暴發嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)感 染疫情；2012-2014年暴發中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)感染疫情。 SARS-CoV的致死率為9％，MERS-CoV致死率為36％。

SARS-CoV-2感染所造成的新型冠狀病毒疾病(Covid-19)其癥狀范圍很 廣，從輕微的感冒發燒，到呼吸道綜合癥、肺炎、全身多器官衰竭甚至死亡。 目前，尚無針對冠狀病毒及2019-nCoV的特效治療藥物。

對于包括冠狀病毒在內的RNA病毒，其在被感染的宿主細胞內復制增殖 均需要病毒編碼的RNA解旋酶的參與。冠狀病毒的非結構蛋白nsP13具有 RNA解旋酶活性，是經典的超家族1(SF1)解旋酶。大量針對SAR-CoV及 MERS-CoV冠狀病毒的研究證明nsP13的解旋酶活性對冠狀病毒的復制增殖 是必需的，因此針對其解旋酶為靶標設計或篩選藥物，是研發抗冠狀病毒藥 物的理想策略之一。2019-nCoV解旋酶與SARS-CoV解旋酶的氨基酸序列相似性大于99％，且其解旋酶活性核心區完全保守。這一超保守性的特點凸顯 了解旋酶對SARS-CoV-2及SARS-CoV等冠狀病毒的極度重要性。

目前用于臨床的含有枸櫞酸鉍的藥物包括枸櫞酸鉍鉀(Bismuth PotassiumCitrate,BPC)。BPC具有治療胃及十二指腸潰瘍的作用，其發揮作用的區域 為消化系統。此次SARS-CoV-2感染引起的癥狀之一為胃腸道不適、腹瀉； 且在多家醫院的救治、診斷及研究中發現，許多感染SARS-CoV-2的患者在 其肛拭子及糞便中能檢測到大量病毒，約30％患者只能從肛拭子而非咽拭子 檢測出SARS-CoV-2。值得警惕的是，部分患者治愈后，盡管咽拭子核酸診斷 為陰性，而肛拭子卻能持續檢測出SARS-CoV-2，表明SARS-CoV-2持續存在于患者腸道系統中并持續排毒，有可能在出院后通過糞口途徑繼續造成周圍 健康人群的感染。因此，人類消化系統也是SARS-CoV-2感染、復制及致病 的重要區域，應該引起極大重視。

發明內容

有鑒于此，本發明提供了新型冠狀病毒的抑制劑。本發明研究結果表明， SARS-CoV-2 nsp13在體外具有解旋酶活性，進一步顯示枸櫞酸鉍鉀能在體外 抑制nsp13的解旋活性，繼而確定BPC能在細胞水平抑制SARS-CoV-2復制。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了枸櫞酸鉍鉀在制備抑制冠狀病毒nsP13的解旋活性的制劑 中的應用。SARS-CoV-2與SARS-CoV的nsP13解旋酶的氨基酸相似性99％， 且其解旋酶活性核心區與ZBD區完全保守。這一超保守性的特點凸顯了解旋 酶對nCoV及SARS-CoV的極度重要性。

在本發明的一些具體實施方案中，所述冠狀病毒為包括嚴重急性呼吸綜 合征冠狀病毒(SARS-CoV)、中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)或新 型冠狀病毒(SARS-CoV-2)。

在本發明的一些具體實施方案中，所述冠狀病毒的感染細胞為Vero E6 細胞。