[發明專利]一種用于抑制脂肪酸合成酶的藥物及其制備方法

有效

• 申請號: 202010114795.4
• 申請日: 2020-02-25
• 公開（公告）號: CN113041243B
• 公開（公告）日: 2022-12-13
• 發明（設計）人: 陳永泉;渠宏雁;單鍇;崔國禎;王小英;朱升龍;韋冷云
• 申請（專利權）人: 江南大學
• 主分類號: A61K31/4245
• 分類號: A61K31/4245;A61P35/00;A61P37/00;A61P3/04;A61P9/00;A61P3/06;A61P9/12;A61P1/00;A61P9/10;A61P3/10;A61P13/12;A61P31/12;A61P25/00;A61P19/02
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠知識產權代理有限公司 23211
• 代理人: 張勇

本發明公開了一種用于抑制脂肪酸合成酶的藥物及其制備方法，屬于醫藥生物技術領域。本發明將通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽應用在制備用于抑制脂肪酸合成酶藥物中，能夠顯著抑制脂肪酸合成酶的活性，且能夠抑制細胞中脂肪酸合成，同時具有良好的腫瘤增殖抑制作用，能夠誘導腫瘤細胞凋亡，發揮對腫瘤的治療效果，可用于治療腫瘤和代謝相關疾病的藥物，具有重要的臨床應用前景。

技術領域

本發明屬于醫藥生物技術領域，具體涉及一種用于抑制脂肪酸合成酶的藥物及其制備方法。

背景技術

眾所周知，脂肪酸的生物合成是機體的重要代謝途徑，其在能量運輸和儲存、細胞生物膜結構、提供激素合成的中間物和參與信號轉導及蛋白質?；榷鄠€方面發揮著重要的作用。人體內的脂肪酸來源主要有兩部分構成，一部分是直接通過膳食攝入的外源性脂肪酸，而另一部分就是人體自身合成的內源性脂肪酸。

脂肪酸合成酶(fatty acid synthase,FASN)是生物體內脂肪酸從頭合成的唯一關鍵酶類，以多酶復合體的形式存在，并通過其七個活性位點的作用，催化乙酰輔酶A和丙二酸單酰輔酶A(即丙二酰輔酶A)生成以棕櫚酸為主的長鏈脂肪酸的所有反應步驟。FASN普遍表達于各種組織細胞中，尤其在哺乳動物肝、腎、腦、肺、乳腺以及脂肪組織中表達量豐富。其表達量和活性極易受機體營養、激素和發育狀況的影響。當動物受不同營養素或激素刺激時，肝臟和脂肪組織中的FASN的表達量或活性會發生巨大的變化。

已有多項報道表明，FASN與肥胖、糖尿病、動脈粥樣硬化等多種代謝綜合征密切相關，開發FASN抑制劑有望為肥胖癥等代謝綜合征的治療開辟新途徑。FASN特異性的小分子抑制劑可通過抑制FASN而減少脂肪酸的合成；并提高肝臟、脂肪等外周組織中的肉毒堿軟脂酰轉移酶-1的活性以增強脂肪酸的氧化和能量的消耗，進而達到減肥的目的。另外，FASN抑制劑還可以改善非胰島素依賴型糖尿病，降低高血壓、冠狀動脈栓塞及其他肥胖并發癥的癥狀，降低發病率。

脂肪酸生成增加是多種癌細胞的代謝特征之一。脂肪酸生成的增加可滿足癌細胞對細胞成分，脂質信號分子和蛋白質翻譯后修飾的過度需求。因此，在包括前列腺癌，卵巢癌，乳腺癌，結直腸癌和肺癌等的多種惡性腫瘤中，已經報道了脂肪酸合酶(FASN)的過表達。此外，FASN表達的高水平與更多的腫瘤侵襲性和不良的預后結果有關。通過藥物分子抑制 FASN活性或通過小干擾RNA(siRNA)將其沉默，可破壞脂質筏的形成，進而限制致癌信號傳導途徑，耗盡維持細胞膜所需的脂質，誘導丙二酰輔酶A和神經酰胺的毒性蓄積，并因此誘導癌細胞凋亡。

總之，FASN在肝臟及脂肪細胞、各種腫瘤細胞中都有較高的表達，已成為研究此類疾病的藥物新靶標。而現有的脂肪酸合成酶抑制劑都存在靶點不明確，起效濃度高，溶解度差以及副作用嚴重等問題。因此，新型FASN抑制劑的研究，對于抑制內源性脂肪酸的過度生物合成，進而有效控制腫瘤、肥胖及各種相關代謝綜合癥等的發生、發展有著重要的意義。

發明內容

為了解決上述問題，本發明提供了通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備用于抑制脂肪酸合成酶藥物中的應用，

其中，X₁、X₂、X₃分別獨立地選自N、O、CH中任意一種；為雙鍵或者單鍵；R₁選自氫、烷基；R₂選自氫、鹵素、羥基、烷基、烷氧基中任意一種；

環A為為雙鍵或者單鍵；U、 V、Z分別獨立的選自CH、N、NH；R₃、R₄分別獨立地選自氫、鹵素、芳氧基和烷氧基中任意一種；

Q為至少一個雜原子或不包含雜原子的C_1～5直鏈或支鏈烴基，所述雜原子分別獨立地選自氮、氧和硫；

n為0-4；Y選自氮、氧或硫。