[發明專利]一種臍帶間充質干細胞在制備治療新型冠狀肺炎藥物中的應用

在審

• 申請號: 202010114692.8
• 申請日: 2020-02-25
• 公開（公告）號: CN111297899A
• 公開（公告）日: 2020-06-19
• 發明（設計）人: 胡敏;李燕皎;馬朝霞;李濤;錢傳云;曹麗;吳興飛;王夢婷;馬代萍;趙云會;保鵬飛;王思濤;梁樹
• 申請（專利權）人: 云南雅盛醫療科技有限公司
• 主分類號: A61K35/28
• 分類號: A61K35/28;A61P31/14
• 代理公司: 昆明普發諾拉知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 53209
• 代理人: 蔣晗

本發明公開了一種臍帶間充質干細胞在制備治療新型冠狀肺炎藥物中的應用，所述新型冠狀肺炎由2019?nCoV冠狀病毒引起的。本發明通過靜脈注射人源臍帶間充質干細胞懸液制劑用于治療新型冠狀肺炎，顯著降低了重癥或危重癥患者體內的炎癥因子水平，減輕了肺水腫，有效緩解了急性呼吸窘迫綜合征，降低了病死率。

技術領域

本發明涉及新型冠狀肺炎治療藥物領域，尤其涉及一種臍帶間充質干細胞在制備治療 新型冠狀肺炎藥物中的應用。

背景技術

2019-nCoV感染肺炎后一部分患者會發展為重癥及危重癥，目前對其發病機制尚不完 全清楚。一般認為，機體感染2019-nCoV后導致免疫功能失調，尤其是淋巴細胞和巨噬細胞被持續激活后分泌大量細胞因子以募集更多的免疫細胞聚集到肺部攻擊被病毒感染的細胞，而被攻擊的細胞死亡裂解產物又不斷放大上述反應，從而引起細胞因子風暴綜合征(CSS)，其臨床特點是全身性炎癥、高鐵蛋白血癥、血流動力學不穩定和以ARDS為 首的多器官功能衰竭(MOF)，最終危及生命。柳葉刀雜志曾報道2019-nCoV感染重癥 肺炎有85％的患者出現呼窘迫，31％的患者出現急性心臟損傷，23％的患者出現急性腎損 傷，此部分病人IL-2、IL-7、IL-10、GSCF、IP10、MCP1、MIP1A和TNF-α較輕癥病 人均明顯增高，提示包括肺在內的急性損傷可能是由于強烈的炎性反應引起。此外，冠狀 病毒引起的人類疾病主要是呼吸系統感染，通過人體細胞表面的血管緊張素轉換酶2 (ACE2)受體進入人體細胞，ACE2主要表達于上皮細胞，包括肺上皮細胞、食道上皮、 復層上皮細胞、回腸、結腸的吸收性腸上皮細胞。病毒感染后表現為彌漫性的肺部損傷、 肺間隔內毛細血管擴張充血伴炎性細胞浸潤、肺泡上皮大量脫落、肺間隔明顯破壞、肺泡 腔內滲出物機化、肺間質內小動脈血管壁損傷等病理學特征，說明除了病毒本身的致病作 用外，機體的變態反應在其中扮演重要角色。因此，及時有效地進行免疫系統調節，避免 或控制細胞因子風暴的發生及其規模，是治療2019-nCoV感染重癥肺炎的關鍵。

糖皮質激素(GCS)是臨床常用的抗炎藥物，其基本機制是GCS與靶細胞漿內的GCS受體(G-R)相結合后可影響細胞因子、炎癥介質及一氧化氮合成酶等生成而產生抗炎效應。但有研究表明GCS不但不能改善重癥肺炎患者預后，還會增加二重感染的風險；此 外，GCS的諸多副作用也限制了其在重癥肺炎治療中的應用。由于目前臨床上仍缺乏安全 有效的免疫調節藥物，因此，探索新型特異的免疫調節藥物對治療2019-nCoV感染重癥 肺炎非常必要。

間充質干細胞(MSCs)是一種具有自我更新和多向分化能力的成體干細胞，已在包括脂肪、臍帶、胎盤以及牙髓組織等多種成體組織中分離得到。已有越來越多的研究證實了MSCs在體內體外的免疫調控作用以及對免疫活性細胞反應的調節作用。

T淋巴細胞在許多自身免疫疾病和炎癥疾病的起始和發展中都起到了非常重要的作 用。因此人們廣泛地研究MSCs對T淋巴細胞活化、增殖、分化的調節。其中就有研究指 出在混合淋巴細胞反應(MLR)或是受多克隆活化劑刺激后，人MSCs能抑制T淋巴細胞的增 殖。研究認為間充質干細胞是抑制了細胞分裂使細胞周期停留在G0/G1期，而并不是誘導細 胞凋亡，相反MSCs還能減少T淋巴細胞的凋亡，支持T淋巴細胞的存活，體現間充質干細 胞的免疫調節特性，而不是單純的免疫抑制。研究發現MSCs有兩種途徑抑制T淋巴細胞 的增殖，一是通過細胞-細胞接觸，另一種是分泌細胞因子。MSCs受到炎性因子，如INF- γ刺激后，細胞黏附分子(PD-L1，CD54)、血管細胞黏附分子(VCAM-1，即CD106)的表達 上調，這不僅促進了細胞-細胞的接觸，同時促進了MSCs對T淋巴細胞的抑制。同時MSCs 還可分泌轉化生長因子β1(TGF-β1)、吲哚胺2，3雙加氧酶(IDO)、一氧化氮(NO)、白細胞介 素10(IL-10)、前列腺素E2(PGE2)、肝細胞生長因子(HGF)等作用于T細胞，抑制T細胞 的增殖和活性。