[發明專利]作為ANKRD22抑制劑的先導化合物及其應用

有效

• 申請號: 202010113832.X
• 申請日: 2020-02-24
• 公開（公告）號: CN111205231B
• 公開（公告）日: 2021-12-17
• 發明（設計）人: 朱永良;柳景文;朱悅
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D235/12
• 分類號: C07D235/12;C07D403/12;C07D231/14;C07D235/08;C07D401/12;C07D209/42;C07D277/46;C07D253/07;C07D235/18;C07D231/12;C07D209/08;C07D413/14;C07D209/14
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務所有限公司 33109
• 代理人: 尉偉敏

本發明公開了一種作為ANKRD22抑制劑的先導化合物及其應用，先導化合物為與ANKRD22天然底物結合位點具有高親和力的小分子化合物；親和力為(1～9)×10^?(5?12)M。應用包括以上述先導化合物為活性成分作為ANKRD22抑制劑在制備胃腸粘膜修復保護劑中的應用；以及在制備研究胃腸粘膜修復功能和作用機制的工具藥中的應用。本發明提供的ANKRD22抑制劑具有促進胃腸粘膜上皮干細胞擴增，間接激活Wnt經典通路的作用，有助于機體受損胃腸粘膜組織的康復。

技術領域

本發明涉及化合物及其應用，具體涉及一種作為ANKRD22抑制劑的先導化合物及其應用。

背景技術

人體胃腸粘膜經常暴露在多種損傷因子中，包括內源性因子如高濃度胃酸、胃蛋白酶、十二指腸液和外源性因子如非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、乙醇、藥物和幽門螺桿菌(Hp)感染等。胃腸道粘膜具有下列防御和修復機制，包括粘液-碳酸氫鹽屏障、粘膜屏障、粘膜下血流量、細胞更新、前列腺素和生長因子保護等，能夠抵御損傷因子的損害作用，維持胃腸粘膜的完整性。

胃腸粘膜損害是由于攻擊因子的增強和/或保護因子的減弱所致。因此，對于胃腸粘膜炎性損害性疾病的藥物治療主要是消除攻擊因子如抑制胃酸分泌、根除幽門螺桿菌感染等和增強粘膜防御因子兩方面。然而近十余年來,隨著抑酸劑、H₂受體阻滯劑、質子泵抑制劑等的應用，胃腸粘膜炎性損害的治愈率增加，但其復發率仍較高。說明即使使用最強烈的抑酸劑也不會改變胃腸粘膜損害的自然病程,分析其原因可能為粘膜保護因素減弱所致。

隨著對胃腸粘膜損害發病機制研究的進一步深入，學者們提出了“細胞保護”的概念，并負之于大量動物實驗與臨床觀察。研究表明胃腸粘膜保護劑，針對“細胞保護”這一概念，在治療胃腸粘膜相關疾病中，近期愈合率與H₂受體阻滯劑相似，但復發率明顯降低許多。研究表明胃腸粘膜保護劑可增強粘膜的防御、修復作用，顯著提高胃腸組織損傷愈合質量，從而減輕炎癥反應,降低復發率。

因此，研發新型胃腸粘膜保護劑對根本解決胃腸粘膜損傷的發生和復發將具有重要意義。近年來，隨著人們對胃腸粘膜保護機制認識的加深，越來越多的胃腸粘膜保護劑被應用于臨床。現已在國內外應用的胃粘膜保護劑有胃粘膜屏障增強劑膠態枸櫞酸鉍鉀、硫糖鋁等。另外，近幾年國內外相繼開發出幾十種新型胃粘膜保護劑，其各自的粘膜保護機制側重點均有所不同。基于理想的促進受損胃腸粘膜修復實質是“動員”胃腸粘膜上皮干細胞(其特征性為細胞膜陽性表達LGR5抗原，即LGR5+細胞，下稱LGR5+干細胞)增殖和抑制組織局部粘膜上皮的炎癥反應。然而，這些胃粘膜保護劑的作用靶點不明確，對胃腸粘膜上皮干細胞“動員”能力和抗炎能力也不確定。雖然這些藥物有較好的治療效果，但有關其不良反應的報道也日益增多，例如胃黏膜保護劑均可引起便秘；膠態枸櫞酸鉍鉀由于其鉍劑的不溶性和局部作用的特點，服藥期間口中可能帶有氨味，并可使舌、大便變黑，牙齒短暫變色；長期服用可引起外周血鉍離子積蓄；硫糖鋁服后可能出現腹脹、腹瀉等胃腸道反應等。因此，尋找更加安全有效的胃腸粘膜保護劑藥物對于攻克這一全球性疾病具有重要意義。