[發明專利]USP2和HSP90抑制劑聯合使用抑制ErbB2陽性乳腺癌生長的應用

有效

• 申請號: 202010113431.4
• 申請日: 2020-02-24
• 公開（公告）號: CN111214664B
• 公開（公告）日: 2022-02-11
• 發明（設計）人: 劉晗;張金瑞;劉書言;張迎秋
• 申請（專利權）人: 大連醫科大學
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/395;A61K31/426;A61P35/00
• 代理公司: 北京中和立達知識產權代理有限公司 11756
• 代理人: 楊磊

本發明涉及USP2和HSP90抑制劑聯合使用抑制ErbB2陽性乳腺癌生長的應用。具體地，本發明公開了一種用于預防或治療ErbB2陽性乳腺癌或抑制ErbB2陽性乳腺癌細胞增殖的藥物組合物，其包含：(1)作為活性成分的USP2抑制劑與HSP90抑制劑；和(2)藥學上可接受的載體。本發明還公開了USP2抑制劑與HSP90抑制劑在制備用于預防或治療ErbB2陽性乳腺癌或抑制ErbB2陽性乳腺癌細胞增殖的藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種USP2和HSP90抑制劑聯合使用作為治療ErbB2陽性乳腺癌的藥物的新應用。

背景技術

乳腺癌是一種發生在乳腺上皮組織的具有高發病率和高死亡率的惡性腫瘤。全球乳腺癌發病率自20世紀70年代末開始一直呈上升趨勢，已成為當前社會的重大公共衛生問題。

根據酪氨酸激酶受體ErbB2(Her2)、雌激素受體(ER)和孕酮受體(PR)的表達差異，乳腺癌通常被分為ErbB2陽性、ER陽性和三陰性乳腺癌。其中ErbB2 陽性乳腺癌占20-30％，并且普遍預后相對較差(1)。ErbB2的過度表達能夠促進其二聚體的形成和激酶功能的活化，過度激活下游一系列與細胞周期和增殖相關的信號通路，促進腫瘤的發生發展。ErbB2是乳腺癌治療的重要靶點(2)。

鑒于ErbB2高表達的乳腺癌分型常表現出不良預后，目前靶向ErbB2的治療藥物在一定程度上能夠改善患者的不良預后。在乳腺癌臨床治療中，針對ErbB2 過表達的靶向藥物已經有多種獲得美國食品與藥品監督管理局(FDA)的批準。靶向ErbB2的治療藥物分為單克隆抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑和HSP90抑制劑三類(3,4)。抗體包括單克隆曲妥珠單抗和帕妥珠單抗，以及抗體化療偶聯藥物 T-DM1，其中赫賽汀是單克隆抗體藥物的典型代表。酪氨酸激酶抑制劑主要包括拉帕替尼和來那替尼等，該類藥物通過抑制ErbB2及其下游信號通路從而抑制細胞增殖以達到治療乳腺癌的目的。但是，乳腺癌中的ErbB2存在一些原發性或繼發性突變，包括T733I、K753E、L755S等，從而表現出對ErbB2靶向藥產生耐藥性。ErbB2突變會導致細胞耐藥性的產生從而大大減弱治療效果，ErbB2耐藥性突變使腫瘤再度擴增和轉移，導致乳腺癌患者死亡(5-7)。

針對這一問題，一個新的靶向ErbB2的治療思路是通過藥物促進其降解來減少腫瘤中ErbB2的蛋白表達來達到治療效果，這樣可以同時抑制野生型和突變型 ErbB2從而提高臨床治療效果。據此，靶向治療思路的多種小分子抑制劑的臨床試驗也正在逐步展開，也展示了積極的治療效果(8)。但是，乳腺癌中ErbB2泛素化和降解的調控機制還不明確。

ErbB2在細胞膜上的穩定性依賴于熱休克蛋白HSP90，通過抑制HSP90可以有效誘導ErbB2泛素化和細胞內降解(9,10)。HSP90抑制劑能夠促進ErbB2降解，可作為一種替代性的ErbB2靶向治療方案。雖然有十多種HSP90抑制劑已進入臨床試驗，但是HSP90抑制劑的臨床評價結果并不理想，目前仍沒有獲得FDA的正式批準，可見該領域的研究仍然在不斷探索中。在重要的降解機制方面，HSP90 抑制劑誘導ErbB2細胞內降解的通路還未明確，現有研究報道僅限于HSP90抑制劑引起ErbB2泛素化而促進其通過蛋白酶體或溶酶體途徑降解，分子伴侶蛋白依賴的泛素連接酶E3CHIP能夠增加ErbB2泛素化，促進其降解，但是調控HSP90抑制劑作用下ErbB2的去泛素化酶還未見報道(11-14)。此外，已有報道酪氨酸激酶抑制劑CI-1033與HSP90抑制劑格爾德霉素(geldanamycin)聯合使用能夠促進 ErbB2降解，抑制腫瘤生長(13)；拉帕替尼與HSP90抑制劑FW-04-806聯合使用可以促進ErbB2降解，抑制下游信號通路，從而抑制ErbB2陽性乳腺癌細胞生長(15)。但是聯合用藥過程中調控ErbB2泛素化和降解的機制并不明確。因此，對乳腺癌中泛素化ErbB2的具體降解通路和其動態泛素化調控的進一步研究會為靶向 ErbB2的治療提供必要的理論和實驗數據，在臨床進行精準醫學治療中對病例的敏感性及耐藥性提供評估依據。

發明內容

【技術問題】