[發明專利]一種具有抗耐藥性功能的抗腫瘤四價鉑配合物及制備方法

有效

• 申請號: 202010113352.3
• 申請日: 2020-02-24
• 公開（公告）號: CN111205331B
• 公開（公告）日: 2021-06-15
• 發明（設計）人: 王曉勇;張樹人;郭子建
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61P35/00
• 代理公司: 南京常青藤知識產權代理有限公司 32286
• 代理人: 仲暉

本發明提供一種具有抗耐藥性功能的抗腫瘤四價鉑配合物及制備方法，結構式如式I或式II：為下述結構中的一種：本發明對腫瘤細胞有優異的細胞毒活性，尤其是對順鉑耐藥的腫瘤細胞，并且在活體上表現出優異的抑瘤效果和較低的毒性。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種具有抗耐藥性功能的抗腫瘤四價鉑配合物及制備方法。

背景技術

鉑類配合物是臨床使用最廣泛的抗腫瘤藥物種類之一，尤其是第一代鉑類抗腫瘤藥順鉑，它對生殖系統癌癥和頭頸癌等非常有效，自從1978年被美國FDA批準治療癌癥以來，已使睪丸癌患者的死亡率從幾乎100％降到10％以下，對早期發現的患者治愈率可達100％，因而成為抗腫瘤藥物的杰出代表。繼順鉑之后，1989年FDA批準第二代鉑類抗腫瘤藥卡鉑上市，其抗癌譜與順鉑相似，但毒副反應較輕。2002年FDA又批準第三代鉑類抗腫瘤藥奧沙利鉑進入臨床治療結腸癌，其抗癌譜有別于順鉑且與之無交叉耐藥性，毒副反應較順鉑輕。目前在臨床中使用的鉑類抗腫瘤藥物還有奈達鉑和樂鉑，另外還有約10種鉑類化合物正處在不同階段的臨床試驗中，據統計，在臨床腫瘤治療方案中，大約50％都含有鉑類藥物。盡管如此，鉑類藥物也遇到了一些困難和問題，主要包括毒副作用和耐藥性，這極大地限制它們更廣泛的臨床使用。這些問題也促使人們繼續尋求新的鉑類抗腫瘤藥物來彌補傳統鉑類藥物的缺陷。

發明內容

本發明的目的是提供一種具有抗耐藥性功能的抗腫瘤四價鉑配合物及制備方法，它對腫瘤細胞具有優異的細胞毒活性，尤其是對順鉑耐藥的腫瘤細胞，并且在活體上表現出優異的抑瘤效果和較低的毒性。

本發明提供了如下的技術方案：

一種具有抗腫瘤活性的四價鉑配合物，結構式如式I或式II：

其中：為下述結構中的一種：

一種具有抗腫瘤活性的四價鉑配合物的制備方法，包括如下步驟：

S1、將二價鉑配合物與雙氧水H₂O₂反應，得到四價鉑配合物；

其中，所述二價鉑配合物為以下結構中的一種：

S2、將S1中所得的四價鉑配合物與O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、三乙胺(TEA)混合在DMF溶液中，攪拌混合均勻；

S3、待反應結束后，過濾去除沉淀物，減壓濃縮，然后加入水和乙醇的混合液，離心收集后沉淀，然后用甲醇、乙醚洗滌沉淀，真空干燥即可獲得目標產品。；

本發明的四價鉑配合物可在抗腫瘤以及克服順鉑耐藥性中應用，衍生物還包括立體異構體或其藥學上可以接受的鹽，以及所述衍生物為活性成分或主要活性成分，輔以藥學上可接受的輔料所得的制劑。

本發明的有益效果：

傳統的二價鉑類藥物已經在臨床上廣泛地使用并取得了巨大成功，然而嚴重的毒副作用以及耐藥性嚴重阻礙了鉑類藥物更廣泛地使用。四價鉑配合物是一類新穎的鉑類前藥分子，在腫瘤組織中能夠還原成具有活性的二價鉑物種，由于其獨特的性能，被認為是最具潛力的下一代鉑類抗腫瘤藥物。本發明中所設計的這類四價鉑配合物對腫瘤細胞具有優異的細胞毒活性，尤其是對順鉑耐藥的腫瘤細胞，并且在活體上表現出優異的抑瘤效果和較低的毒性；本發明的制備方法簡單易行，故這類四價鉑配合物在抗腫瘤以及克服順鉑耐藥性方面具有較大的應用前景。

附圖說明

附圖用來提供對本發明的進一步理解，并且構成說明書的一部分，與本發明的實施例一起用于解釋本發明，并不構成對本發明的限制。在附圖中：