[發明專利]CBX4抑制劑在制備食管鱗癌放射增敏劑中的應用

有效

• 申請號: 202010110622.5
• 申請日: 2020-02-24
• 公開（公告）號: CN111214659B
• 公開（公告）日: 2023-02-10
• 發明（設計）人: 祝鴻程;趙快樂;劉琪;薛芬;楚瀟;鄧家營;艾沓杉;張軍華
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬腫瘤醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K41/00;A61K31/713;A61P35/00
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責任公司 31203
• 代理人: 顧蘭芳

本發明涉及醫藥技術領域，具體是提供一種靶向CBX4的腫瘤放射增敏劑，具體涉及CBX4抑制劑在制備食管鱗癌放射增敏劑中的應用。本發明所述的增敏劑使用后再放療，具有協同性的效果，同時還具有較低的放射線劑量、潛在的靶向專一性和臨床上可接受的毒性的特點。其中放射性劑量可下降，而放療效果不變甚至更好，降低了對周圍正常組織的影響，從而減少因放射毒作用而引起的并發癥。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說，是CBX4抑制劑在制備食管鱗癌放射增敏劑中的應用。

背景技術

放射治療作為局部治療惡性腫瘤的方法，可以使正常器官和組織得以保留，所以通過該方法治療的患者數量迅速增長。據估計，大約有三分之二的癌癥患者接受放療，放療涉及應用電離輻射作為治療的一部分來控制或殺傷惡性細胞。電離輻射使暴露組織的DNA損傷而導致細胞死亡。放療可治療許多類型的癌癥，也可用作輔助療法的一部分，用以防止腫瘤手術后復發。

不同的癌癥對放療的響應不同。高度放射敏感的癌細胞可被中等放射劑量迅速殺傷如白血病、大多數淋巴瘤和生殖細胞腫瘤等。但一些類型的癌癥(例如乳腺癌和黑色素瘤)是高度耐放射的并且無法通過在臨床實踐中安全的放射劑量治愈。腫瘤對放療的響應還與它的尺寸和狀況有關，很大的腫瘤對放射的響應不及較小的腫瘤或微觀疾病。此外，一些腫瘤還容易對放射性治療產生抵抗，從而使采用放射性治療這種腫瘤的時候具有很小的效果。

食管癌在中國屬于高發且惡性度較高的腫瘤，我國的食管癌發病占全球接近一半。與歐美不同的是，我國食管癌95％的病理類型為鱗狀細胞癌。雖然化療和分子靶向治療已經高速發展，但放療在手術和非手術的食管癌患者中仍然作為一種重要的治療手段。食管癌死亡率高的原因主要是因為轉移和對放化療的抵抗，所以迫切需要提高現有治療技術的療效和延長病人的生存期的新的治療手段。

此外，特別高的放射劑量會引起不同的副作用，包括在治療后數月內發生的急性副作用、在治療后數年內的長期副作用以及再治療后的累加副作用。副作用的性質、嚴重程度和持續時間取決于接受放射的器官、治療本身(放射的類型、劑量、分次、同步化療)以及患者。急性副作用包括疲勞和皮膚刺激、惡心和嘔吐、上皮表面損傷、口腔、咽喉和胃生瘡瘍、腸道不適、腫脹(水腫)和不育。在臨床腫瘤學中，已試圖使用低放射劑量以減少毒副作用，例如，通過使用放射增敏劑來增強治療功效。

盡管已經將多種化療劑與放療組合，但幾乎全部都是有毒的。化療劑通常引起明顯的并且通常是危險的副作用。研究人員一直希望開發出能夠增加癌癥放射療法療效的放射增敏劑，且這樣的治療方法具有較低的放射線劑量、潛在的靶向專一性和臨床上可接受的毒性。

CBX蛋白是多梳蛋白家族的重要成員，多梳蛋白家族是一種表觀遺傳調控復合物，以聚合轉錄抑制復合體PRCs的形式存在。CBX4(Chromobox 4，多梳蛋白4)可以通過修飾染色質對靶基因進行轉錄抑制，在調控細胞分化、衰老、死亡和腫瘤發生、轉移中發揮若重要作用。

但是關于CBX4抑制劑在制備食管鱗癌放射增敏劑中的應用目前還未見報道。

發明內容

本發明的目的在于提供CBX4抑制劑在制備食管鱗癌放射增敏劑中的應用。

本發明的第一方面，提供CBX4抑制劑在制備食管鱗癌放射增敏劑中的應用。

進一步的，所述的CBX4抑制劑為任何能夠降低CBX4的活性、降低CBX4的穩定性、抑制CBX4的表達、減少CBX4的有效作用時間、或抑制CBX4的轉錄活加工的物質。

進一步的，所述的CBX4抑制劑包括但不限于：

特異性結合CBX4的蛋白；

特異性干擾CBX4基因表達、加工的小干擾分子，如shRNA分子、siRNA分子、miRNA分子、反義核苷酸等；

CBX4的拮抗劑、下調劑、阻滯劑、阻斷劑等。