[發明專利]一種樹狀分子吉西他濱自組裝納米前藥及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010109627.6
• 申請日: 2020-02-22
• 公開（公告）號: CN111298132B
• 公開（公告）日: 2022-06-24
• 發明（設計）人: 從梅;趙偉棟;楊景瑞;徐廣凌;張靜;王智慧
• 申請（專利權）人: 新鄉醫學院
• 主分類號: A61K47/58
• 分類號: A61K47/58;A61K47/59;A61K47/60;A61K47/69;A61K31/7068;A61P35/00;C07H1/00;C07H19/073
• 代理公司: 新鄉市平原智匯知識產權代理事務所(普通合伙) 41139
• 代理人: 路寬

本發明公開了一種樹狀分子吉西他濱自組裝納米前藥及其制備方法及其應用，首先使用不同的疏水端或親水端合成末端疊氮修飾的兩親性樹狀分子，同時制備含炔鍵的吉西他濱前藥分子，前兩步的產物通過“疊氮?炔”點擊反應連接得到兩親性樹狀分子吉西他濱前藥，最后通過透析自組裝法制得納米前藥顆粒。對該納米粒的微觀結構及酶穩定性進行了研究，進一步通過細胞攝取和小鼠體內實驗，證實該自組裝納米前藥可明顯提高原型藥物吉西他濱的代謝穩定性及抗腫瘤活性，且能避免母體小分子藥物吉西他濱存在的毒副作用大等問題，可為臨床應用提供基礎實驗依據。

技術領域

本發明屬于納米遞藥系統技術領域，具體涉及一種樹狀分子吉西他濱(Gemcitabine)自組裝納米前藥及其制備方法和應用。

背景技術

吉西他濱(式I)，1996年經FDA批準進入市場，是治療晚期非小細胞肺癌、胰腺癌的一線藥物，也用于乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等惡性腫瘤的治療(Biomed.Pharmacother.2017,88,635.)。然而，吉西他濱極易被肝臟和血液中存在大量的脫氧胞苷脫氨酶(Cytidinedeaminase，CDA)脫去4位氨基生成無活性產物2,2'-雙氟脫氧尿嘧啶核苷，導致其代謝穩定性差，在人體內半衰期極短(17min)(Eur.J.Pharm.Sci.2016,93,147.)。因此，臨床通常需要持續的靜脈給藥或聯合用藥來維持其細胞毒性作用，這就會增加藥物對身體正常組織器官的毒副作用，如肝腎毒性等(Eur.J.Pharm.Sci.2016,93,147.)。此外，吉西他濱是親水性藥物，難以通過自由擴散透過細胞膜，必須借助相應的核苷轉運體(如hENT)將其轉入細胞發揮作用。然而，這種轉運體在多數病人(65％)體內表現為缺失或表達量低(Biomaterials 2014,35,6482.)，進一步限制了吉西他濱的藥效，也是腫瘤細胞對吉西他濱產生耐藥的主要原因之一(Cancer Treat.Res.2002,112,27.)。因此，提高吉西他濱的療效，減少毒副作用，是目前臨床亟待研究的科學問題。

納米遞藥系統可依靠EPR效應，將負載在載體上的藥物精準輸送至腫瘤組織，這樣的給藥方式可有效減小吉西他濱類化學藥物的毒副作用，進而改善化療效果。然而，像這樣將藥物分子被動地包裹在載體中，除了少數可能產生的疏水相互作用或靜電作用，藥物分子和載體之間通常沒有較強的作用力使之連接。因此，大部分藥物載體存在藥物包裹率低、易滲漏的問題，在制劑貯存階段以及體內循環時都有可能發生，特別是對于吉西他濱類極性藥物。此外，載體材料僅作為藥物遞送的工具而沒有藥效，且在整個藥物遞送系統的組成中占有極大比重，致使藥物的負載量相對較低；聚合物載體材料的分子量及其分布控制相對困難；大量輔料的使用會引起不必要的代謝問題和毒副作用，嚴重限制了納米藥物的臨床轉化和廣泛應用。因此，急需設計開發新型藥物遞送系統用以提高藥物遞送效率。