[發明專利]含丁二酰胺結構的雙脫氧核苷亞磷酰胺單體、其合成方法及應用

有效

• 申請號: 202010109481.5
• 申請日: 2020-02-22
• 公開（公告）號: CN111233957B
• 公開（公告）日: 2022-12-13
• 發明（設計）人: 孫亞偉;呂環芳;孫立梅;王棟;王繼乾
• 申請（專利權）人: 中國石油大學（華東）
• 主分類號: C07H19/10
• 分類號: C07H19/10;C07H19/06;C07H21/04;C07H1/00
• 代理公司: 山東三邦知識產權代理事務所(普通合伙) 37308
• 代理人: 高洋;肖太升

1.一種含有丁二酰胺結構的脫氧胸苷-脫氧胸苷亞膦酰胺單體，其特征在于，化學結構如下：

2.權利要求1所述含有丁二酰胺結構的脫氧胸苷-脫氧胸苷亞膦酰胺單體的合成方法，其特征在于，以齊多夫定為原料經醚化、酰胺化、還原、酯化反應制備而成；其具體合成方法，如下所示：

(a)將齊夫多定溶于無水吡啶中，室溫下加入4,4-二甲氧基三苯基氯甲烷的吡啶溶液，室溫下攪拌1～12h；反應液濃縮除去溶劑后加入四氫呋喃、水和三乙胺，氮氣保護下85℃反應1～8h，濃縮除去有機溶劑；油狀產物溶于乙酸乙酯中，用飽和氯化銨和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，獲得5-(4,4-甲氧基三苯基甲醚)-3-氨基-β-胸苷；將5-(4,4-甲氧基三苯基甲醚)-3-氨基-β-胸苷溶于二氯甲烷中，冰浴攪拌下加入丁二酸酐，室溫下攪拌1～12h；所得產物以異丙醚重結晶即可得到白色粉末狀固體；

(b)將白色粉末狀固體、5'-氨基-β-胸苷和二環己基碳二酰亞胺混合，室溫下繼續攪拌1-24h；加入飽和碳酸氫鈉洗滌，將有機相采用無水硫酸鈉干燥，利用產品柱層析分離，洗脫劑按體積比為二氯甲烷/乙酸乙酯＝50:1～1:1；獲得淡黃色固體粉末；

(c)將淡黃色固體粉末和無水三乙胺溶于無水四氫呋喃中，冰浴攪拌下滴加2-O-氰乙基-N,N-二異丙基氯代亞磷酰胺；反應于冰浴下攪拌1h后再于室溫下繼續攪拌2h，濾除不溶物，濾液以飽和碳酸鈉溶液洗滌；將有機相采用無水硫酸鈉干燥；濃縮溶劑得到5'端含有4,4-二甲氧基三苯甲基醚和3'端含有2-O-氰乙基-N,N-二異丙基亞磷酰胺的化合物，即所述的含有丁二酰胺結構的脫氧胸苷-脫氧胸苷亞膦酰胺單體。

3.權利要求1所述含有丁二酰胺結構的脫氧胸苷-脫氧胸苷亞膦酰胺單體在DNA合成過程中的應用。